Специфика фармакокинетики антибиотиков у новорожденных

Фармакокинетика любого ЛС у новорожденных существенно отличается от таковой у детей старшего возраста; в наибольшей мере это относится к незрелым (недоношенным) новорожденным. Крайне важной представляется незрелость выделительной функции почек и ферментных систем печени. Помимо этого, незрелость других органов и систем (ЖКТ, нервной системы, органов дыхания), а также общая лабильность метаболизма накладывают на фармакокинетику антибиотиков у новорожденных детей индивидуальные особенности, предопределяя высокий риск нежелательных побочных эффектов антибактериальной терапии. Общая особенность фармакокинетики ЛС у недоношенных детей - это ее замедление, что способствует кумуляции лекарств и влияет на выбор дозы (уменьшение ее на 1/3-1/4), путей и кратности введения препаратов. В настоящее время проводятся исследования суточных ритмов фармакодинамики различных препаратов у новорожденных. В отношении антибиотиков у недоношенных детей таких исследований практически нет. Показания и выбор антибиотика. Безусловным показанием для назначения АБТ новорожденному, особенно недоношенному ребенку, является наличие у него любого инфекционно-воспалительного процесса, включая так называемые малые инфекции, например, нераспространенные гнойничковые поражения кожи, гнойные конъюнктивиты, отиты (в том числе катаральный отит). Лишь в случаях легкого течения неосложненной ОРВИ (ринофарингит) антибиотик не назначается, и то только у детей с относительно благополучным фоном (незначительная степень недоношенности), отстутствие анамнестических указаний на внутриутробную инфекцию, нетяжелая перинатальная энцефалопатия). Спорным является вопрос о профилактическом применении антибиотиков в неонатальном периоде. У недоношенных из группы риска по реализации внутриутробной и интранатальной инфекции (больная мать, длительный безводный период и т.п.) вопрос о назначении АБТ, как правило, решается в пользу назначения антибиотика. К условно «профилактическим» можно отнести также назначение антибиотика для «прикрытия» гормональной кортикостероидной терапии и некоторых инвазивных вмешательств (катетеризации, переливания крови и т.п.). Выбор антибиотика для новорожденного ребенка - это очень ответственный момент. При выборе препарата следует учитывать следующие факторы:

• Обоснованные показания (анамнестические факторы высокого риска инфицирования, клинические и лабораторные данные) для начала АБТ. Важно рано начать и своевременно завершить АБТ.

• Определение вида возбудителя как по клинической картине, эпидемиологическому анализу, так и по лабораторным данным.

• Определение чувствительность возбудителя – обязательное ьактериологическое обследование до начала АБТ и на фоне АБТ. После получения результатов бактериологических анализов в терапию могут быть внесены коррективы. В то же время антибиотики не показаны при каждом высеве потенциально патогенного микроорганизма из периферических локусов (например, из фекалий, с кожи или эндотрахеального аспирата). Лечить надо ребенка, а не колонизирующего его микроорганизмы.

• Выбор наиболее активного и наименее токсичного препарата.

• Оптимальный способ введения препарата. Решение следует принимать с учетом локализации и степени тяжести инфекционного процесса.

• Выбор дозы и режима введения антибиотика. При этом необходимо учитывать особенности его фармакокинетики и фармакодинамики.

• Учитывать гестационный возраст новорожденного, его массу тела.

• Сопутствующие состояния и премобидный фон. Предпочтение отдается парентеральным препаратам при тяжелом дисбактериозе или внутривенного введения у крайне маловесных детей с неразвитой мышечной тканью.

• АБТ у матери ребенка. Если матери за 1-2 часа до родов вводили антибиотик, то, по крайней мере, в первые 12 часов жизни не следует начинать этот же антибиотик новорожденному, так как у него в крови еще достаточно высокий уровень материнского.

• Предпочтительнее монотерапия. До получения результатов бактериологических анализов АБТ проводится эмпирически. По результатам антибиотикограммы проводится коррекция АБТ – смена антибиотика (если нет клинического эффекта), если в начале лечения эмпирически были назначены два антибиотика (тяжелая смешанная инфекция, менингит, сепсис), то один из них чаще отменяется. Три и более антибиотика не следует назначать, так как чем больше назначено антибиотиков, тем чаще развиваются осложнения АБТ.

• Обязательный мониторинг побочных эффектов и нежелательных лекарственных реакций (токсические реакции – нефротоксичность и ототоксичность; гипербилирубинемия, интерстициальный нефрит, геморрагический цистит, тромбоцитопения, нейтропения, дисбактериоз кишечника и диарея, язвенно-некротический энтероколит, реакции гиперчувствительности – крапивница, отек Квинке, эозинопения, бронхоспазм; при внутривенном введении β-лактамы могут вызвать тромбофлебит). При АБТ весьма вероятно развитие кандидоза. Поэтому, в настоящее время после проведения 10-14 дневного курса комбинированной АБТ, рекомендуется назначать дифлюкан в дозе 3 мг/кг/сутки в течение 5 дней. Для коррекции биоценоза кишечника широко применяются эубиотики.

• Выбор критериев эффективности АБТ (клинический анализ крови в течение первых суток проведения АБТ, затем каждые 3 дня на фоне АБТ и через 1-2 дня после её окончания; динамическое микробиологическое исследование, клиническое уменьшение симптомов инфекционного процесса или, наоборот их нарастание, появление осложнений и/или вторичных очагов инфекции).

• Профилактическая АБТ резко ограничена группой детей высокого инфекционного риска. Она проводится недлительно (3-4 дня) и заканчивается при отрицательном результате бактериологического обследования, клинических проявлений и результатов анализов периферической крови.

Все антибиотики можно условно разделить на 2 группы:

Препараты первого выбора. В качестве стартовой, базовой, эмпирической АБТ в случае, когда нет оснований думать о лекарственной устойчивости бактериальной флоры, назначают полусинтетические пенициллины, аминогликозиды I поколения, цефалоспорины I поколения. Для новорожденных группы высокого инфекционного риска используются антибиотики, действие которых перекрывает спектр патогенной и условно патогенной флоры – цефалоспорины II поколения (зинацеф, мандол) и новый аминогликозидный препарат нетромицин. При стафило- и стрептококковой этиологии стартовым препаратом является ванкомицин, так как это единственный на сегодняшний день препарат, к которому сохраняется чувствительность. Его лучшая комбинация – с аминогликозидами. При тяжелой инфекции, низком сроке гестации ребенка, осложненном течении родов, наличии признаков системной воспалительной реакции в качестве стартовой схемы используются цефалоспорины III генерации (цефоперазон или цефтазидим) в сочетании с нетромицином или тиенамом. Назначение стартовых схем предполагается до получения бактериологического анализа или (в отсутствии такового) в течение 5-7 дней, максимально 10 дней. Препараты второго выбора (альтернативные) назначаются, когда терапия препаратами первого выбора в течение 48-72 часов не приводит к улучшению или стабилизации состояния. Препараты второго выбора направлены на преодоление устойчивых штаммов (аминогликозиды и цефалоспорины III-IV поколения, макролиды). Характеризуются преимущественным действием на грам (-) возбудители. Эффективным препаратом является цефтазидим (фортум, кефадим). Он наиболее активен в отношении синегнойной палочки и других госпитальных штаммов, а также грам (-) анаэробов. Он также активен в отношении грам (+) анаэробов и в меньшей степени в отношении стафило- и стрептококков. Цефтазидим применяется при всех тяжелых формах гнойно-септических заболеваний у новорожденных (аспирационная пневмония, сепсис, менингит). Цефоперазон (дардум, медоцеф) - цефалоспорин III поколения уступает в активности цефтазидиму в отношении отдельных, часто госпитальных штаммов P. aeruginosa, Enterobacter spp., Serracia spp. Особенность его фармакокинетики (выведение с желчью) делает возможным применение препарата у новорожденных с почечной недостаточностью и эффективным при лечении инфекционной патологии печени и органов брюшной полости. При выявлении резистентных штаммов стафилококко или стрептококков второй антибиотик для терапии – рифампицин, он применяется коротким курсом, хорошо проникает через ГЭБ. У недоношенных детей в основном сразу используются препараты второго выбора: применение антибиотиков первого ряда у них неэффективно и лишь способствует отсрочке манифестных проявлений инфекционного процесса, маскирует клинические симптомы. Существуют и препараты третьего выбора (или препараты резерва), применяемые при крайне тяжелых формах заболеваний с полирезистентной флорой (карбапенемы). Тиенам (имипенем/цилостатин) – состоит из собственно антибиотика имипенема и фермента цилостатина натрия, тормозящего метаболизм имипенема в почках. Тиенам характеризует высокая активность, подавление до 98% бактериальных патогенов человека, практически всех клинически значимых штаммов, в том числе грам (-) анаэробов и некоторых метициллинрезистентных штаммов стафило- и стрептококков. Хотя фармакокинетика тиенама у новорожденных еще не достаточно изучена, препарат возможно применять как монотерапию по показаниям (синдром аспирации мекония, тяжелая интранатальная инфекция, обусловленная вагинальной микрофлорой, осложненные пневмонии, генерализация инфекции с развитием септикопиемии, абсцесс головного мозга). В комбинации с аминогликозидами тиенам применяется для усиления воздействия на синегнойную палочку. В терапии менингитов новорожденных препарат следует применять крайне осторожно из-за недоказанной эффективности и безопасности (усиление и/или появление судорог) вследствие повышенной концентрации тиенама в ликворе на фоне усиленной проницаемости ГЭБ. В группу резервных препаратов включен аминогликозид амикацин (селемицин), к которому сохраняется чувствительность большинства госпитальных штаммов микроорганизмов, в том числе грам (-) аэробов. Учитывая ото- и нефротоксичность аминогликозидов недопустимо их использование в двух, следующих друг за другом схемах. Длительность применения ограничена 5-7 днями. При терапии менингитов, учитывая низкую проходимость аминогликозидов через ГЭБ, их способ введения комбинированный – в/м и эндолюмбальный или применяется их комбинация с антибиотиками, хорошо проникающими через ГЭБ: в условиях воспаления мозговых оболочек (ампициллин, бензилпенициллин, ванкомицин, азтреонам, имипенем). Во всех случаях прекрасно проникают через ГЭБ карбенициллин, пиперациллин, цефамандол, цефоперазон, цефтриаксон, рифампицин. Минимально проникают через ГЭБ тобрамицин, эритромицин, цефтазидим.

При терапии энаэробных инфекций у новорожденных из группы высокого риска (хорионамнионит и эндометрит у матери, синдром аспирации мекония, сепсис, локализованные очаги инфекции в закрытой полости – абсцессы, перитонит, эндокардит) возможно несколько вариантов АБТ:

1. Назначение метронизазола или метрогила, подавляющего рост грам (-) и грам (+) анаэробов.

2. Применение антибиотиков, в спектр действия которых входят и анаэробные микроорганизмы (цефалоспорины III-IV поколения, карбапенемы).

3. Использование тиенама, угнетающего рост всех штаммов анаэробов.

У детей периода новорожденности даже по жизненным показаниям не должны использоваться препараты, обладающие высокой токсичностью (фторхинолоны). Также для лечения новорожденных в России не применяют канамицин, неомицин, метициллин, тетрациклины.

Особенности дозировки антибиотиков используемых в неонатологии: общий принцип подбора дозы для новорожденного ребенка - большее по сравнению со старшими детьми количество препарата на 1 кг массы тела. Этот принцип сохраняется и для недоношенных детей. Это обусловлено большим процентным содержанием воды в организме новорожденного и большей относительной поверхностью тела. Комбинированная антибактериальная терапия у новорожденных детей должна проводиться с большой осторожностью; одновременное сочетание 2 (очень редко -3) антибиотиков применяется лишь у детей с тяжелыми гнойно-воспалительными процессами (прежде всего при сепсисе), вызванными смешанной флорой. Важно также правильно выбрать способ введения антибактериального препарата. В связи с высокой проницаемостью и ранимостью слизистой желудочно-кишечного тракта у новорожденных (особенно незрелых), а также в связи с опасностью развития дисбактериоза кишечника и язвенно-некротического энтероколита пероральные антибиотики используются ограниченно. В то же время большинство инфекционных заболеваний в периоде новорожденности в связи с тяжестью течения требует более эффективной терапии и парентерального способа введения ЛС. Однако, следует учитывать также и тот факт, что в последние годы появились достаточно действенные антибактериальные и противогрибковые препараты для перорального применения (макролиды, амоксициллин/клавуланат и др.). В настоящее время установлено крайне негативное воздействие болевых раздражений на новорожденных детей, что делает необходимым ограничение внутримышечных и внутривенных инъекций. У новорожденных (особенно недоношенных) детей период полувыведения препаратов увеличен вследствие незрелости почек и печени. Поэтому кратность введения большинства препаратов не превышает у них 2 раз в течение суток (за исключением пенициллинов). Особенно популярными в неонатологии остаются препараты пролонгированного действия (цефтриаксон), допускающие однократное применение. Продолжительность АБТ и последовательность применяемых антибиотиков в неонатальном периоде определяются индивидуально. Они зависят от эффективности первичного курса АБТ, которая оценивается по традиционным клиническим и лабораторным параметрам. Как правило, детям со среднетяжелыми инфекционными процессами (омфалит, пневмония, отит и т.д.) проводят один или два последовательных курса антибиотика. Второй курс - с учетом чувствительности микрофлоры. Каждый курс по 7-10 дней. При тяжелых заболеваниях (менингит, остеомиелит, сепсис) обычно используют не менее 3-4 курсов антибиотиков (или 2-3 курса; при первом - сочетание антибиотиков, обычно аминогликозида и цефалоспорина III-IV поколения).

Наиболее распространенные у новорожденных нежелательные побочные эффекты антибактериальной терапии обусловлены подавлением симбионтной микрофлоры. Одновременно с назначением антибиотиков ребенку необходимо назначать противогрибковые средства (флуконазол, амфотерицин В) и средства, восстанавливающие микрофлору кишечника. Причем предпочтительнее использовать антибиотикоустойчивые пробиотики (линекс). Коррекция биоценоза кишечника продолжается не менее недели после окончания курса антибиотиков. Реже, как правило, у недоношенных детей отмечаются токсические (по типу идиосинкразии) и аллергические реакции на антибиотики.