Механизмы толерантности матери к плоду

Вышеизложенное свидетельствует о важнейшей роли гормональных механизмов в становлении толерантности матери к плоду. Существует несколько механизмов иммунного характера, участвующих в этом процессе.

Первый механизм – отсутствие повреждающего влияния на плод HLA-антител, синтезируемых матерью в результате иммунизации отцовским HLA-гаплотипом. Окончательно природа этой изосенсибилизации не выяснена. В настоящее время принято считать, что на клетках трофобласта не представлены классические молекулы HLA ни I, ни II класса. Это обеспечивает его «недосягаемость» для иммунной системы матери. Между тем анти-HLA-антитела обнаруживаются у 20% первично и у 80% повторно беременных женщин. В определенной мере они формируются в результате стимулов, указанных выше. Однако в норме, вне зависимости от уровня в крови матери анти-HLA-антител, они не оказывают на плацентарную ткань цитотоксического эффекта. Это, как указано выше, обусловлено присутствием на поверхности трофобласта факторов, инактивирующих С3-конвертазу. Благодаря этому система комплемента не активируется и цитотоксическое действие анти-HLA-антител не реализуется.

Второй механизм защиты обусловлен характерной особенностью трофобласта, которая заключается в экспрессии на его клетках молекул «неклассического» HLA-G локуса. Эти молекулы не представлены на других клетках организма. Антигенам, кодируемым HLA-G локусом, отводится важная роль во взаимодействии между плодом и матерью в связи с тем, что молекулы HLA-G ингибируют рецепторы естественных киллеров (ЕК-клеток). Эти клетки в большом количестве представлены в плацентарной ткани. Если бы не существовало такого механизма, ЕК оказали бы киллинговый эффект по отношению к трофобласту. Вероятно, ЕК играют ведущую роль при отторжении плаценты в родах.

Третий механизм защиты иммунного характера обусловлен синтезом у беременной IgG-антител против специфического антигена трофобласта. Эти антитела продуцируются в процессе распознавания антигена TLX и накапливаются по мере формирования и роста плаценты. Они относятся к блокирующим антителам класса IgG1 и реагируют с антигенными детерминантами клеток трофобласта, не повреждая его, а предохраняя от иммунных реакций со стороны матери. Этот механизм является важнейшим элементом во взаимоотношениях в системе мать – плод и основан на различиях партнеров по лимфоцитарным антигенам. Другими словами, в случае недостаточного различия по HLA, сенсибилизация беременной к TLX не будет достаточной и блокирующий механизм за счет IgG1 не будет эффективным.

Асимметрические антитела и их роль в сохранении беременности.

В начале 80-х годов было показано, что во время гуморального иммунного ответа у млекопитающих, в том числе, и у человека, продуцируются антитела IgG класса в состав которых до 20% входят так называемые преципитирующие антитела, которые не активируют комплемент и не способны формировать нерастворимые комплексы антиген-антитело. Особенность молекулы IgG таких антител состояла в том, что имея два антигенсвязывающих фрагмента, они при этом отличались тем, что один антигенсвязывающий фрагмент связывался со специфическим антигеном, а другой этой способностью не обладал. Оказалось, что это происходило из-за того, что один из Fab-фрагментов молекулы IgG был “ослеплен” полисахаридными остатками маннозы. Остатки маннозы, которые блокировали Fab-фрагмент молекулы IgG, приводили к тому, что такое антитело не способно было адекватно связывать специфический антиген и, в конце концов, не было способно включать последующие иммунные эффекторные механизмы. В последующем, такие антитела класса IgG были названы асимметрическими антителами, предполагая при этом их функциональную особенность: асимметрические IgG антитела вели себя как одновалентные и блокирующие антитела. Эта особенность позволяла асимметрическим антителам защищать антигены от агрессивного воздействия различных иммунных механизмов, которые развиваются в период иммунного ответа. Отсюда выходило, что существование таких антител может нести двоякий эффект: в одном случае, эффект этот может быть полезным для организма, в другом случае – вредным. Например, если такое антитело защищает собственный антиген от иммунного ответа, тогда этот эффект полезный, протективный, регуляторный. С другой стороны, если такие антитела защищают бактериальный или паразитарный антиген, вызывая хроническую бактериальную или паразитарную инфекцию, тогда это безусловно, наносит вред организму. В конце концов, было показано, что в обычной нормальной сыворотке пропорция асимметрических IgG антител достигает 20%.

В 1990 г. было показано, что в сыворотке крови беременной женщины в первый триместр беременности количество асимметрических IgG антител повышается до 60-70%. При определении специфичности таких антител было показано, что они были направлены против антигенов отцовских лимфоцитов. Такие асимметрические IgG антитела были элиминированы из плаценты беременных женщин. После родов уровень асимметрических IgG антител в сыворотке возвращался к норме на 20й-30й день после родов. Было высказано предположение, что повышение количества асимметрических антител после зачатия со специфичностью против отцовских лимфоцитов способно нейтрализовать антигены отцовской специфичности, которые имеются в плаценте, с тем, чтобы на них не развивался иммунный ответ в организме матери во время вынашивания. Было высказано предположение, что повышение количества асимметрических IgG антител, направленных против отцовских лимфоцитов, связано с одним из факторов, регулирующих продукцию таких антител, который происходит из плаценты. Проведенные в последующем исследования показали, что таковым фактором является ИЛ-6, который продуцируется клетками плаценты. Интересно, что в отличие от здоровых беременных женщин, у которых количество асимметрических IgG антител повышалось до 50%, в сыворотке женщин с привычными спонтанными абортами такого повышения не происходило, и их уровень оставался в пределах 15-18%. В то же время, когда женщины с привычными спонтанными абортами получали иммунотерапию лимфоцитами мужа до беременности, то уровень сывороточных асимметрических IgG антител повышался.

При исследовании плацентарной ткани женщин в первом триместре беременности было показано, что клетки синцитиотрофобласта продуцируют высокое количество ИЛ-6. Если к В-лимфоцитам, выделенным из плаценты, добавляли ИЛ-6, то такие В-лимфоциты были способны синтезировать большое количество асимметрических IgG антител. Более того, уровень таких антител повышался, если в культуру in vitro добавляли не только ИЛ-6, а также ИЛ-4 и ИЛ-10. В то же время, если в культуру добавляли только ИЛ-4 или ИЛ-10, тогда продукция асимметрического IgG не повышалась. Не исключено также, что непрямой эффект на продукцию асимметрических антител во время беременности оказывает прогестерон. Говоря о механизме действия ИЛ-6 в повышении продукции асимметрических IgG антител, считают, что он сводится к тому, что ИЛ-6 усиливает гликозилирование молекулы IgG за счет повышения активности фермента гликозилтрансферазы.

Таким образом, во время беременности, когда иммунная система женщины функционирует с превалированием функции хелперов 2 типа и это характеризуется подавлением активации клеточного иммунитета, качество IgG антител, которые синтезируются в организме женщины, модифицируются под влиянием ИЛ-6 плацентарного происхождения. В том случае, если уровень секретирующегося плацентарного ИЛ-6 нормальный, тогда синтез асимметрических гликозилированных IgG антител повышен, что способствует повышению блокирующей активности в защите антигенов плода против агрессивных биологических механизмов иммунного ответа матери. Это представляет собой один из многих механизмов, усиливающих иммунологический симбиоз между матерью и плодом и позволяющий матери выносить плод в течение определенного времени. Если же уровень ИЛ-6 нарушен, т.е. продукция ИЛ-6 плацентарными клетками либо недостаточна, либо очень высокая, в любом случае усиливается продукция агрессивных антител, т.е. антител, которые будут способствовать развитию механизмов отторжения развивающего плода. Важно заметить, что повышение продукции асимме-тричесиких IgG антител во время беременности отмечается не только к лимфоцитарным антигенам отцовской специфичности, но и к антигенам другого происхождения.