Биохимия пособие Коновалова 2012

ощупь кожа; отечность под глазами, надключичной области, кистей; низкий, грубый голос, замедленная речь.

3. Низкие уровни тиреоидных гормонов и повышение ТТГ в плазме крови, выраженная гиперхолестеринемия.

Эндемический зоб (не менее 10% населения определенной ме­ стности имеют увеличенную щитовидную железу). Для его возникно­ вения имеет решающее значение дефицит йода.

Дефицит йода —>• мало Т4 и Т3 —> увеличение уровня ТТГ —> гиперплазия ЩЖ -» зоб. Функциональное состояние щитовидной же­ лезы чаще эуили гипотиреоидное.

Для массовой профилактики эндемического зоба используется йодированная поваренная соль, содержащая 25 г йодистого калия в од­ ной тонне соли.

Лекция 44

РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНО-МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА

В состав организма, входит большое количество минеральных элементов. Одни из них (натрий, калий, кальций, фосфор, магний, хлор) содержатся в организме в большом количестве (более 0,01% от массы тела) и называются макроэлементами, другие (железо, медь, марганец, кобальт, цинк, йод, фтор и др.) —в очень малых количествах (обычно в пределах 10”3-1(Г12%) и относятся к микроэлементам. В це­ лом, в организме взрослого человека содержится около 3 кг минераль­ ных солей, из которых 2,5 кг приходится на кости.

Функции минеральных веществ: 1) входят в состав тканевых структур, придавая им характерные свойства, например, прочность ко­ стной ткани обусловлена отложением в ней кальция и фосфатов; 2) создают осмотическое давление в клетках; 3) поддерживают постоян­ ство pH в крови и тканях; 4) входят в состав ферментов, витаминов, гормонов и их рецепторов; 5) принимают участие в активации фер­ ментных систем.

Фосфорно-кальциевый обмен

1.Кальций относится к макроэлементам. Общее его содержание

ворганизме взрослого человека составляет 1-1,5 кг (25-32,5 М), то есть почти 2% от массы тела. 99% кальция содержится в костях в виде не­ растворимого минерала - гидроксиапатита - с общей формулой Са1а(Р04)б(ОН)2. Остальное количество кальция находится преимуще­ ственно внеклеточно.

451

Общая формула апатитных соединений в природе MI0(RO4)X где М10-это различные металлы, включая свинец и стронций, хотя при­ родные апатиты содержат обычно кальций и магний. Группа R04 пред, ставлена обычно Р04. Последняя радикальная группа Х2 может быть F2, С12, Вг2, ОН2 или карбонатом. Наименование апатитных соединений происходит от последней радикальной группы, например, в костях по­ звоночных кальций и фосфор-содержащий апатит называется гидро­ ксиапатит [Саю(Р04)б(0Н)2].

Концентрация кальция в плазме крови составляет в среднем 2,5 мМ/л. 47% кальция плазмы крови находится в ионизированном со­ стоянии, 40% связано с белками крови, 13% —с анионами кислот (фос­ фатом, цитратом, лактатом, бикарбонатом). Биологически активен только ионизированный кальций. Суточная потребность в кальции со­ ставляет 1 г (25 мМ), хотя истинная потребность вдвое меньше. Это связано с тем, что пищевой кальций всасывается только на 50%. Почти 80% всей потребности в кальции удовлетворяется молочными продук­ тами. Фекальные потери, включая неусвоенный пищевой и секретируемый с пищеварительными соками кальций, составляют в среднем 800 мг (20 мМ) в день. Еще около 200 мг (5 мМ) кальция ежедневно выделяется с мочой. Биологическая роль кальция: 1) участвует в регу­ ляции нервной возбудимости и мышечного сокращения; 2) является активатором многих ферментов (ферментов гликогенолиза и глюконеогенеза, липаз и фосфолипаз); 3) участвует в процессе свертывания крови; 4) является вторичным посредником для многих процессов.

2. Фосфор (фосфаты) —один из шести главных (органогенных) элементов человеческого тела, к которым также относятся углерод, во­ дород, азот, кислород и сера.

В организме человека, содержится около 780 г (25 М) фосфора, который присутствует в виде неорганического фосфата и его органи­ ческих соединений.

Химически фосфор может существовать в различных степенях окисления, ранжируясь от -3 до +5 (РН3 до P2Os), и может образовы­ вать относительно стабильные химические связи с широким кругом химических элементов. С биохимической точки зрения, однако, соеди­ нения фосфора и кислорода (степень окисления +5) являются домини­ рующими из-за значительной термодинамической стабильности этих соединений в воде. Таким образом, фосфаты скорее чем фосфор явля­ ются центром внимания биохимии.

85% фосфора сосредоточено в костях, где он в виде аниона фос­ форной кислоты входит в состав гидроксилапатита. Остальное его ко­ личество находится преимущественно внутриклеточно. Суточная по­ требность в фосфоре у взрослых составляет около 1 г (31 мМ). Относи­ тельно много фосфора содержится в рыбе, мясе, молоке, сыре и хлебе.

452

Основной путь выведения фосфора из организма —выделение с мочой. Биологическая роль фосфора (фосфатов): 1) являются структурным элементом костей; 2) входят в состав АТФ - главного энергетического вещества организма; 3) входят в состав фосфолипидов мембран, нук­ леиновых кислот и нуклеотидов; 4) входят в состав сигнальных моле­ кул (цАМФ, цГМФ, продукты распада фосфатидилинозитолов); 5) об­ разуют фосфатную буферную систему крови и мочи; 6) служат основ­ ным фактором ковалентной регуляции активности ферментов.

3. Регуляция фосфорно-кальциевого обмена

Историческая справка

1925 г. - Collip, Hanson открыли паратгормон.

1959 г. - выделен бычий паратгормон.

1978 г. - Keutmann et al. установили структуру человеческого паратгормона.

1961 г. - Сорр доказал существование в крови кальцитонина.

1964 г. - Foster установил место образования кальцитонина

1922 г. - McCollum открыл в масле печени трески наряду с вита­ мином А термостойкий жирорастворимый витамин Д.

1931 г. - Askew установил структуру витамина Д.

Обмен кальция и фосфатов регулируется паратгормоном, кальцитриолом и кальцитонином.

3.1. Паратиреоидный гормон (паратгормон) синтезируется в клетках паращитовидных желез й представляет собой белок, состоя­ щий из 84 аминокислотных остатков. Биосинтез протекает по схеме препропаратгормон (115 АК) /—<■пропаратгормон (90 АК) —» паратгор­ мон (84 АК). Сигналом для секреции паратгормона в кровь является снижение концентрации кальция в плазме крови. Органы и тканимишени —кости, почки. Механизм действия —аденилатциклазный. Ос­ новной эффект в костной ткани —увеличение количества и остеолитической активности остеокластов с последующей резорбцией костей и вымыванием из них кальция. В почках паратгормон увеличивает реаб­ сорбцию кальция с одновременным усилением фосфатурии. Кроме то­ го, в почках он стимулирует образование кальцитриола, который по­ вышает всасывание кальция в кишечнике. Конечный итог действия паратгормона - увеличение содержания в плазме крови кальция и снижение —фосфатов.

3.2. Кальцитриол синтезируется из неактивного предшествен­ ника холекальциферола (витамин Д3) в два этапа. На первом этапе в печени происходит гидроксилирование холекальциферола с образова­ нием 25-ОН-холекальциферола (кальцидиола). Он поступает в плазму кРови и транспортируется к почкам.

453

Образование кальцитриола

холекальциферол 4 печень

25-ОН-холекальциферол

-I почки (1а-гидроксилаза) 1,25-(ОН)2-холекальциферол

В клетках проксимальных канальцев почек при участии 1агидроксилазы происходит второе гидроксилирование с выходом 1,25дигидроксихолекальциферола, или кальцитриола. Кальцитриол сего­ дня рассматривается не просто как биологически активная форма витамина Д, а как стероидный гормон, регулирующий фосфорно­ кальциевый обмен. Синтез его регулируется посредством активации или ингибирования 1а-гидроксилазы почек. Активность этого фермен­ та повышается при низкой концентрации фосфатов, кальция и дейст­ вии паратгормона.

Кальцитриол действует через специальный цитозольный рецеп­ тор, после связывания с которым комплекс гормон-рецептэр переме­ щается в ядро, где регулирует экспрессию генов.

Биологические эффекты кальцитриола.

1. Главное место действия кальцитриола —стенка тонкого ки­ шечника, где он стимулирует синтез Са2+-связывающего белка, кото­ рый способствует всасыванию кальция. Кальцитриол также увеличива­ ет всасывание фосфатов системой, отличной от всасывания кальция.

2. В “старой” костной ткани кальцитриол стимулирует остеокластную резорбцию. Это обеспечивает кальцием и фосфатами внекле­ точную жидкость для нормальной минерализации вновь формирую­ щихся костей.

3. В почках кальцитриол усиливает реабсорбцию кальция и фос­ фатов.

Итоговым действием кальцитриола является повышение уровня кальция в плазме крови.

3.3. Кальцитонин —гормон белково-полипептидной природы (32 аминокислотных остатков), синтезируемый парафолликулярными (С- клетками) щитовидной железы. Сигнал для секреции гормона в кровь - гиперкальциемия. В костной ткани кальцитонин ингибирует актив­ ность остеокластов, что уменьшает рассасывание кости, и увеличивает поступление фосфатов. В почках гормон усиливает экскрецию фосфа­ тов и ионов кальция. Конечный эффект действия гормона - снижение содержание кальция в плазме крови. Указанные эффекты кальцитонина наступают быстро и играют важную роль в краткосрочной регуляции уровня кальция крови. В тоже время кальцитонин, по-видимому, не

454

имеет важной роли для долгосрочной регуляции уровня кальция, так как ни кальцитониндефицитные пациенты (в результате тиреоидэктоМйй), ни пациенты с избытком выработки гормона (при раке щитовид­ кой железы) не имеют существенных изменений в гомеостазе кальция.

4. Гиперфункция паращитовидных желез (гиперпаратиреоидизм)

Наиболее частая причина возникновения гиперпаратиреоидизма

-опухоль паращитовидной железы. Основные проявления:

-гиперкальциемия;

-полиурия и жажда, связанные с нефротоксическим действием высоких концентраций кальция, которые уменьшают реабсорбцию во­

ды;

-частое образование камней в почках;

-кальцификация самой почечной ткани (нефрокальциноз);

-деминерализация костей, возникновение патологических пере­ ломов, образование кист в костях вследствие высокой активности ос­ теокластов.

5. Гипофункция паращитовидных желез (гипопаратиреоидизм)

Причины возникновения гипопаратиреоидизма - ошибочное удаление паращитовидных желез при операции на щитовидной железе или аутоиммунные процессы. Основные симптомы:

-. гипокальциемия;

-повышение нейромышечной возбудимости, приводящее к развитию приступов тетании, которая проявляется судорожными со­ кращениями скелетных и гладких мышц. Особенно опасен для боль­ ных спазм мышц гортани, приводящий к асфиксии.

Водно-солевой обмен

Обмен натрия, калия и воды неразрывно связаны друг с другом. Поэтому их обмен выделяют в водно-солевой обмен.

1. Водный баланс организма:

455

2. Водные пространства организма:

3. Натрий —основной катион внеклеточной жидкости. Общее содержания натрия в организме человека массой 70 кг достигает 100 г (4,4 М). 55% от общего количества натрия находится в костях, 43% _ во внеклеточной жидкости, 2% - в клетках. Концентрация натрия в плазме крови составляет 135-145 мМ/л. Суточная потребность в нем составляет 4-5 г (174-217 мМ). Натрий выводится из организма пре­ имущественно почками (90%), а также с потом и калом (10%). Биоло­ гическая роль натрия: 1) участвует в процессах возбуждения нервных и мышечных клеток; 2) поддерживает тонус гладкой мускулатуры сосу­ дистой стенки; 3) обуславливает необходимое осмотическое давление в тканях и жидкостях организма.

Нарушения обмена натрия:

Гипонатриемия.

Относительная гипонатриемия (общее количество натрия не из­ меняется, а снижение концентрации связано с эффектом разбавления) наблюдается при избыточном поступлении воды per os или внутривен­ но.

Абсолютная гипонатриемия отмечается вследствие: 1) увеличе­ ния потерь натрия при гипофункции коры надпочечников, приеме диу­ ретиков, рвоте, диарее, чрезмерном потоотделении; 2) уменьшения по­ ступления натрия, что наблюдается крайне редко.

Гипернатриемия.

Относительная гипернатриемия отмечается вследствие недоста­ точного поступления воды; потери воды при осмотическом диурезе у больных сахарным диабетом или приеме осмодиуретиков; потери воды при гипертермии.

Абсолютная гипернатриемия наблюдается как следствие: 1) по­ вышения поступления натрия с пищей, реже внутривенным путем; 2) снижения выведения натрия с мочой при гиперальдостеронизме.

Уровни натрия в сыворотке крови менее 120 ммолъ/л и более 160 ммолъ/л опасны для жизни!

4. Калий —основной внутриклеточный катион. 98% калия нахо-

456

J

г

Манизме человека достигает 140 г, или 3,6 М. Концентрация калия в ддазме крови составляет 3,5-5,5 мМ/л, Суточная потребность - 3-4 г /77-ЮЗ мМ). Основной путь выведения калия из организма —выделе- нце с мочой. Калий играет важную роль в процессах нервного и мы­ шечного возбуждения, в поддержании тонуса скелетной мускулатуры, нормальной деятельности сердца.

Нарушения обмена калия:

Гипокалиемия отмечается при повышении потерь с мочой (ги­ перальдостеронизм, прием мочегонных средств) или через пищевой тракт (рвота, диарея).

Гиперкалиемия наблюдается вследствие: 1) повышения поступ­ ления калия с пищей или внутривенным путем; 2) поступления калия из клеток при массивном распаде тканей при травмах и ожогах; 3) уменьшения потерь калия через почки при гипофункции коры надпо­ чечников, острой и хронической почечной недостаточности.

Увеличение концентрации калия в сыворотке крови более 7 ммоль/л угрожает развитием фибрилляции желудочков. Уровень калия

10-12 ммоль/л смертелен!

5.Регуляция водно-солевого обмена

Врегуляции водно-солевого обмена участвуют минералокортикоиды, ренин-ангиотензиновая система, вазопрессин и предсердные натрийуретические факторы.

Минералокортикоиды —С21-стероиды, первичное действие ко­ торых состоит в задержке ионов Na+ и экскреции ионов К+. Самый ак­ тивный в этом отношении —альдостерон.

НОН2С ^ ^ .О

О

Альдостерон

Биосинтез минералокортикоидов

Минералокортикоиды синтезируются в клубочковой зоне коры надпочечников из холестерина.

457

L

Транспорт и выведение минералокортикоидов

Альдостерон не имеет специфического транспортного белка и связывается главным образом с альбуминами. Около 50% гормона присутствует в плазме крови в свободной форме, поэтому его метабо­ лическая деградация протекает быстрее, чем глюкокортикоидов, и биологический период полураспада составляет 20 минут. Другой важ­ ный минералокортикоид - 11-дезоксикортикостерон - связывается и переносится по крови транскортином.

Основным местом метаболической инактивации минерало­ кортикоидов является печень, где они восстанавливаются до тетрагид­ ропроизводных и конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Образо­ вавшиеся водорастворимые конъюгаты являются биологически неак­ тивными и выводятся из организма с мочой.

Регуляция синтеза и секреции минералокортикоидов.

Основными регуляторами синтеза и секреции альдостерона слу­ жат ренин-ангиотензиновая система и калий.

Ренин-ангиотензиновэя система. Функции этой системы —уча­ стие в регуляции артериального давления и электролитного обмена. Любые причины, приводящие к снижению объема циркулирующей крови (ОЦК), артериального давления (АД), концентрации Na+ стиму­ лируют высвобождение почками ренина. Ренин - фермент (проте'аза), продуцируемый юкстагломерулярными клетками почек, воздействует в плазме крови на ангиотензиноген (а2-глобулин, продуцируемый пе­ ченью и состоящий из более 400 аминокислотных остатков) и отщеп­ ляет от него декапептид —ангиотензин-I. Из биологически малоактив­ ного ангиотензина-I образуется активный ангиотензин-И. Реакцию об­ разования ангиотензина-П катализирует фермент дипептидилкарбоксипептидаза, больше известный под названием «ангиотензин-1- пре­ вращающий фермент» (АПФ). АПФ отщепляет от молекулы ангиотен­ зина-1 два аминокислотных остатка, превращая его в октапептид - ан­ гиотензин И.

Ангиотензин-И является самым мощным сосудосуживающим агентом (в 40-50 раз сильнее норадреналина). Кроме того, он тормозит высвобождение ренина и, связываясь с рецепторами клеток клубочко­ вой зоны, оказывает стимулирующее действие на выработку альдосте­ рона.

В настоящее время ангиотензин-Н рассматривается в качестве тропного гормона клубочковой зоны коры надпочечников, который синтезируется из прогормона (ангиотензин-I) в кровеносном русле и действует через поверхностные ангиотензиновые рецепторы (АТР)-

458

J

связанные с G-белками. АТР-1 находятся в стенках сосудов, АТР-2 - в к0ре надпочечников. Связывание ангиотензина-И с АТР-1 запускает Са^-фосфатвдилинозипголовый механизм, в то время как связывание с дТР-2 ингибирует аденилатциклазу.

Часть ангиотензина-П далее превращается в гептапептид - ан- гиотензин-Ш, обладающий сходным стимулирующим действием на продукцию альдостерона, но примерно вдвое меньшей прессорной ак­ тивностью. У человека уровень ангиотензина-П в плазме крови в 4-5 раз выше, чем ангиотензина-Ш, так что именно первый оказывает ос­ новной эффект. Оба ангиотензина быстро инактивируются под дейст­ вием ангиотензиназ. [Замечание: фармакологические препараты - ин-- гибиторы АПФ (каптоприл) и антагонисты ангиотензина-И (валсатран) занимают видное место в лечении артериальной гипертензии].

Альдостерон, способствуя реабсорбции Na+ в дистальных ка­ нальцах почек, приводит к повышению концентрации его в плазме крови, а значит повышению осмотического давления. Последнее явля­ ется главным стимулом для секреции антидиуретического гормона (АДГ). Антидиуретический гормон через увеличение реабсорбции во­ ды в почках обуславливает повышение ОЦК.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Почка -> ренин -* 4- ангиотензин-1 4-АПФ

ангиотензин-П —> t АД

ф

Кора альдостерон <- надпочечников

4-

t [Na+1 ->Гипоталамус -*■ АДГ -*■ Треабсорбния воды ->ТоЦК

Калий. Увеличение концентрации К+ в плазме крови стимулиру­ ет, а снижение - тормозит синтез и секрецию альдостерона.

Механизм действия минералокортикоидов По механизму действия минералокортикоидные гормоны при­

надлежат к группе гормонов, проникающих в клетку и взаимодейст­ вующих с внутриклеточными рецепторами.

Биологические эффекты минералокортикоидных гормонов

Минералокортикоиды:

459

1) стимулируют активный транспорт N a + в дистальных каналь цах. Это обусловлено тем, что минералокортикоиды: а) увеличивают число N a +-K a n a rio B на апикальной стороне эпителиальных клеток; б) повышают количество и активность ряда митохондриальных фермен­ тов, что способствует наработке молекул АТФ, необходимых для рабо­ ты Ыа+/К+-насоса на серозной стороне клеток;

Реабсорция натрия в почечных канальцах.

Интерстициаль-

Na+

жидкость

к +

2)стимулируют выделение почками ионов калия. Секреция ио­ нов калия в мочу из клеток дистальных канальцев запускается элек­ трохимической движущей силой, создаваемой активной реабсорбцией ионов натрия.

3)влияют на транспорт ионов натрия и калия в других эпители­ альных клетках: потовых и слюнных железах, слизистой кишечника.

Основная роль в реализации минералокортикоидных эффектов принадлежит альдостерону. Минералокортикоидная активность 11дезоксикортикостерона в 25 раз ниже, чем у альдостерона.

Избыток минералокортикоидов

Первичный альдостеронизм (синдром Конна). Причина его раз­ вития - опухоль клубочковой зоны коры надпочечников.

Классические проявления:

—Артериальная гипертензия.

—Гипокалиемия, проявляющаяся резкой мышечной слабостью,

вплоть до транзиторной полной обездвиженности.

—Умеренная гипернатриемия без возникновения отеков (фено­ мен «ускользания» —при достижении определенного уровня натриемии задержка натрия прекращается, то есть канальцы почек «усколь­ зают» от действия альдостерона на задержку Na+).

—Гипокалиемический алкалоз.

—В плазме крови увеличен уровень альдостерона и снижен по механизму обратной связи уровень ренина.

460