Биохимия пособие Коновалова 2012

внутрь и очень быстро уходит в разные ткани, но преимущественно в „ечень и ликвор. Общее количество фолатов в организме колеблется от 5 до Ю мг, из них почти 1/3 находится в печени, главным образом в форме метилтетрагидрофолиевой кислоты. Этих запасов организму хватает на 1-2 мес в случае прекращения поступления фолатов с пи­ щей. Этим объясняется большая скорость развития фолиевой недоста­ точности по сравнению с дефицитом витамина В^, запасов которого хватает на 1-2 года.

Подобно витамину В12 сама по себе фолиевая кислота неактивна. Она действует как предшественник различных коферментов. Фолиевая кислота в организме (преимущественно в печени) восстанавливается до тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК), которая является кофакто­ ром ряда ферментов, участвующих в переносе одноуглеродных фраг­ ментов.

Биохимические функции

Коферментной формой фолиевой кислоты является ТГФК, необ­ ходимая для переноса одноуглеродных фрагментов: метильной(-СН3), метиленовой (-СНг-), метенильной (~СН=), формильной (-СНО) и формиминогруппы (CH=NH). Присоединение этих групп происходит к

. пятому или десятому атому азота ТГФК.

Важнейшими реакциями с переносом одноуглеродных фрагмен­ тов, осуществляемого ТГФК, являются:

1)Ы5,Ы10-метенил-ТГФК и N1°-формил-ТГФК служат донорами 8 и 2 атома пуринового скелета.

2)N5,N!0-MemneH-TrФК необходима для синтеза дТМФ.

3)1Ч5-метил-ТГФК участвует в синтезе метионина.

4)ТГФК играет важную роль в метаболизме серина, глицина, метионина, глутамата, гистидина, холина, бетаина.

Гиповитаминоз

При недостатке фолиевой кислоты развивается мегалобластическая анемия. Основные причины мегалобластической анемии: сниже­ ние всасываемости фолатов в кишечнике при стеаторее, органическом поражении тощей кишки, а также резекции тонкого кишечника. Неко­ торые лекарственные препараты, такие как фенобарбитал, дифенин и гексамидин, также нарушают всасывание фолатов. Редко встречается наследственная неспособность к всасыванию фолатов. Кроме того, Длительное лечение метотрексатом, хлоридином, триметоприном мо- *ет вести к дефициту фолатов, они блокируют превращение фолиевой кислоты в ТГФК. Длительная термическая обработка пищи приводит к

3 6 1

разрушению фолатов. К дефициту фолиевой кислоты может привест возросшая потребность в ней, например, при беременности (в Щ местре). Дефицит витамина у беременных способствует преждевре менным родам с последующим физическим и умственным отставани. ем развития ребенка. Возрастание потребности в фолиевой кислоте наблюдается при некоторых заболеваниях, таких как лейкемия, гемолитическая анемия, хронические инфекции, карциноматоз. Недоста­ точность фолиевой кислоты приводит к нарушению синтеза пурино­ вых нуклеотидов и д-ТМФ. Следствием этого является нарушение клеточного цикла быстро пролиферирующих клеток (гемопоэтических и эпителиальных). Предшественники эритроцитов реже делятся и дольше пребывают в интерфазе, синтезируя гемоглобин. Мегалобласты и мегалоциты имеют повышенный цветовой показатель (богаты гемоглобином), но пониженный срок жизни. Нестабильная ДНК фор­ мирует структуры типа колец Кабо и телец Жолли. Нарушение миелопоэза ведет к лейкопении и тромбоцитопении. Устойчивость мегалоцитов к гемолизу понижена, что ведет к гипербилирубинемии.

Нарушается пролиферация эпителия, что проявляется хейлозом, глосситом (сухой кроеный «лакированный язык»), эзофагитом,

конъюнктивитом, атрофическим или эрозивным гастритом, эн­ теритом. Происходит задержка роста, ухудшается заживление ран, развивается иммунодефицит.

Метаболизм фолиевой кислоты тесно связан с метаболизмом кобаламинов. Клинические проявления дефицита этих витаминов схожи, за исключением того, что неврологические нарушения характерны для дефицита витамина В12. Изменения периферической крови и костного мозга также сходны, лишь некоторые специальные тесты и уровень этих витаминов в крови помогают поставить точный диагноз.

Источники и суточная потребность

Основным источником фолацина в питании являются зерновые, мука грубого помола, салат, ранняя капуста, зеленый горошек, свежие грибы, дрожжи.

Потребность взрослого человека в витамине Вэ около 200 мкг/сут, беременных и кормящих женщин - 400-600 мкг; детей перво­ го года жизни - 40-60 мкг. Нормальная микрофлора кишечника может синтезировать фолиевую кислоту самостоятельно.

При нормальной обеспеченности фолацином ежесуточно с калом выводится около 200 мкг, с мочой - 5-40 мкг фолиевой кислоты.

3 6 2

Витамин В12 (кобаламин, антианемический)

Это единственный металлосодержащий витамин (содержит ко­ бальт). Витамин В12 состоит из планарной структуры, сложенной из четырех пиррольных колец с атомом кобальта в центре, трех пирролиновых и одного пирролидинового. Эта система колец называется коррйщ Перпендикулярно плоскости коррина расположен нуклеотид, со­ держащий 5,6-диметил-бензимидазол, ct-D-рибозу и остаток фосфор­ ной кислоты. У 13 из 19 углеродных атомов, составляющих ядро кор­ рина, атомы водорода замещены метильными группами, ацетамидны­ ми и пропионамидными радикалами. Атом кобальта находится в трех валентном состоянии и ковалентно связан с группой CN. Вся структу­ ра получила название цианокобаламина (считают, что цианид-ион яв­ ляется артефактом, зависящим от способа выделения).

цнанокобаламип

Всасывание витамина Bi2 является сложным процессом, для ко­ торого необходима нормальная функция желудка. Слюнными железа­ ми и желудком секретируются кобаламин-связывающие белки, из­ вестные как «R-протеины». Они связывают кобаламины. В желудке кобаламин-связывающие белки под действием соляной кислоты отще­ пляются, и освободившиеся кобаламины связываются с внутренним фактором Касла. Это низкомолекулярный гликопротеин, не чувстви­ тельный к протеолизу, секретируется париетальными клетками слизи­ стой кардии и дна желудка (необходим для всасывания витамина В12). Комплекс кобаламин-внутренний фактор Касла поступает в клетки слизистой подвздошной кишки. Затем витамин Bi2 медленно поступа­ ет в кровь, а внутренний фактор Касла либо гидролизуется, либо воз­

3 6 3

вращается в просвет кишечника. В крови витамин В12 связывается с транспортным белком (транскобаламин-2). В печени и плазме есть транскобаламин-1. Этот белок выполняет функцию резервирования в печени и крови витамина Bi2. Кобаламин связывается с рецептором ца поверхности плазматической мембраны клеток и затем поступает в клетку. В цитозоле свободный кобаламин превращается в гидроксикобаламин и метилкобаламин, а в митохондриях - в 5 -дезоксиаденозил- кобаламин. Метилкобаламин и 5 -дезоксиаденозилкобаламин являются коферментными формами витамина В12.

Биохимические функции

В клетках млекопитающих происходят две следующие реакции с участием коферментных форм витамина В12:

1. В первой реакции in им | щ кипHIM ifinппи гщт, являющийся коферментом гомоцистеинметилтрансферазы. Фермент переносит ме­ тальную группу с 5-метшЛТФК на гомоцистеин с образованием метионина. При уменьшении содержания в диете витамина В)? синтез 'м&гионина снижается, происходит накопление 5-метил-ТГФК, кото­ рый образуется при восстановлении 5,10-метилен-ТГФК'(такое явле­ ние назвали «фолатная ловушка»). Уменьшается содержание формил- и метиленпроизводных ТГФК. Переносимые ими одноуглеродные фрагменты, необходимы для синтеза нуклеотидов. Таким образом, де­ монстрируется тесная взаимосвязь между витаминами - фолиевой ки­ слотой и кобаламином.

2. Вторая реакция требует участия другой коферментной формы витамина Bt2 - 5’-дезоксиаденозилкобапамина. Кофермент входит в состав метилмалонил-КоА-мутазы. Субстратом этой реакции является метилмалонил-КоА, образующийся при карбоксилировании пропио- нил-КоА. Эта реакция является весьма важной в метаболизме пропионовой кислоты, которая образуется при окислении жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, окислительном распаде аминокис­ лот: изолейцина, метионина и серина.

Гипо- и авитаминоз Bt2

Еще в XIX столетии Т. Аддисон и А. Бирмер описали злокачест­ венную анемию с увеличением диаметра незрелых красных кровяных клеток, сопровождаемую ахилическим гастритом с атрофией слизи­ стой желудка, в XX столетии Дж. X. Уиппл показал, что введение пе­ чени в рацион собак с мегалобластическими анемиями приводит к стимуляции кроветворения, а затем Ж.Р. Мино и У.П. Мерфи (1926) добились излечения мегалобластических состояний у человека боль-

3 6 4

ми количествами печени. Однако, диетотерапия печенью оставалась 01 эффективной при анемии Адцисона-Бирмера. В связи с этим, В. «■стл (1928) предположил, что ее развитие зависит от внешнего фак- а пищи и внутреннего, выделяемого слизистой желудка. В 1948 г. Смитом, Райксом и соавт. был выделен в кристаллической форме агент, ответственный за лечебный эффект печени при мегалобластической анемии (внешний фактор Кэстла или, как часто транскрибируют Касла), чуть позже Баркер охарактеризовал его коферментную форму - кобаламин. Вещество получило название витамин В12- В анионзамешенной форме цианкобаламина он стал использоваться в фарма­ котерапии. Но только в пятидесятых годах Д. Кроуфуг-Ходжкин уда­ лось расшифровать крайне сложную химическую структуру витамина, используя рентгеноструктурный анализ (1955). Витамин оказался ко- бальт-содержащим геминоподобным соединением (молекулярной мас­

сой 1356 Д).

Недостаточность кобаламинов возникает вследствие низкого со­ держания их в пшце при вегетарианской диете и тем более - при голо­ дании. Особое значение имеет нарушение всасывания витамина при гастритах с пониженной кислотностью ( в случаях нарушения образо­ вания внутреннего фактора Касла), оперативном удалении желудка или подвздошной кишки.

Гиповитаминоз Ви проявляется злокачественной мегапобластической анемией, или анемией Аддисона - Бирмера. Болезнь также на­ зывается пернициозной анемией. Нарушения кроветворной функции аналогичны наблюдаемым при недостатке фолиевой кислоты. Помимо этого, поражаются задние и боковые столбы спинного мозга вследст­ вие нарушения синтеза миелина; дегенеративные изменения отмеча­ ются также в периферической нервной системе и головном мозге. Нев­ рологическая симптоматика сводится к парестезиям, ощущению оне­ мения кистей и стоп, неустойчивости походки, ослаблению памяти вплоть до спутанности сознания.

Источники и суточная потребность

Витамин В!2 в растениях не встречается. Растения не способны синтезировать его. Основным источником служат пищевые продукты животного происхождения: говяжья печень, рыба, продукты моря, мя- с°, молоко, сыр.

Суточная потребность взрослого человека равна 3-5 мкг. Обыч­ но запасов витамина В!2 в печени человека вполне достаточно, чтобы предохранить от развития авитаминоза в течение года. Может синте­ зироваться кишечной микрофлорой.

Показателями обеспеченности организма кобаламином являются

3 6 5

уровень его ренальной экскреции (в норме не ниже 0,02 мкг/сут) и Со держание в сыворотке крови (в норме 200-1000 нг/мл). Важным пока зателем служит также ренальная экскреция метилмалоновой кислоты (в норме 1-4 мг/сут).

Лекция 36

ВИТАМИНОПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА

Витамин В4 (холии)

(C H 3)3= N +- C H 2C H 2O H

Представитель витаминов группы В. Совместно с инозитом уча­ ствует в эмульгировании жиров. Особую ценность холину придает его способность преодолевать гематоэнцефалический барьер, тем самым, обеспечивая питание и нормальное функционирование клеток голов­ ного мозга, особенно памяти. Эмульгирующая способность холина по­ зволяет ему препятствовать отложению холестерина в интиме сосудов, облегчать выведение токсинов из печени. Является источником ме­ тальных групп. Лучшими источниками холина являются желтки яиц, мозги, сердце, печень, пивные дрожжи, завязь пшеницы, листовые овощи. ' '

Активность холина снижается под действием тепловой обработ­ ки продуктов, алкоголя, сульфаниламидных препаратов.

Суточная потребность взрослого человека в холине 500-1000 мг. При дефиците холина может развиться жировая дистрофия и цирроз печени, атеросклероз и заболевания центральной нервной сис­

темы.

Витамин Bi3 (оротовая кислота)

Оротовая кислота —новый витамин группы В, участвующий в метаболизме фолиевой кислоты и витамина В12. Биологически актив­ ная форма оротата - оротидин-5-фосфат. Необходима для синтеза пи­ римидиновых нуклеотидов. Благодаря этому оротовая кислота стиму­ лирует синтез белка. Отмечается участие витамина Во в торможений

3 6 6

атеросклеротического процесса. Оротовая кислота широко распро­ странена в продуктах животного происхождения. Особенно богаты витамином В1з кисломолочные продукты. Активность оротовой кисло­ ты быстро снижается под действием солнечного света.

Витамин Bis (пангамовая кислота)

Это физиологически активное соединение, обнаруживаемое в пивных дрожжах, тыквенных семечках, в цельном зерне и проявляю­ щее антиоксидантное действие. Пангамовая кислота подобно метио­ нину служит источником метильных групп. Она участвует в биосинте­ зе холина, креатина. Проведенные исследования позволяют рекомен­ довать пангамовую кислоту для использования в антиатеросклеротических целях (снижение уровня холестерина), активации иммунных процессов, профилактики цирроза печени, увеличения продолжитель­ ности жизни клеток. Особый интерес пангамовая кислота представля­ ет в качестве средства, снижающего потребность в алкоголе и предот­ вращающего похмелье.

Рекомендуемая дневная норма потребления 50-150 мг.

Витамин В8 (инозит)

Это биологически активное соединение, прешггствующее жиро­ вой дистрофии печени. Важность инозита в организме заключается в том, что он совместно с холином обеспечивает метаболизм лецитина. Производное витамина В8 (инозитол-1,4,5-трифосфат) является вторич­ ным посредником действия гормонов. При недостатке инозита в пшце происходит накопление в печени нейтральных липидов, падение со­ держания в ней фосфолипидов. Однако липотропное действие инозита меньше чем холина. Наиболее богаты инозитом печень, говяжьи мозги, сердце, печень, пивные дрожжи, дыня, изюм, арахис, завязь пшеницы,

3 6 7

капуста. Активность инозита снижается под действием кофе, алкоголя сульфанилмидных препаратов и тепловой обработки пищи. Суточна* потребность в инозите для взрослого человека составляет 250-500 мг

Парааминобензойная кислота (ПАБК)

ПАБК широко представлена в продуктах питания, наиболее бо­ гаты: печень, почки, пивные дрожжи, яйца, завязи пшеницы, рис, от­ руби. Участвует в образовании фолиевой кислоты. В этом состоит ее основная биологическая роль. Установлена способность ПАБК в соче­ тании с пантотеновой кислотой восстанавливать естественный цвет седых волос путем активации синтеза меланина (повышает активность тирозиназы). ПАБК используется как средство, обладающее способно­ стью защищать кожу от солнечных ожогов, уменьшать боль при ожо­ гах, тормозить образование морщин. Рекомендуемые дозы приема 30100 мг в сутки. ■

Витамин U (S-метилметионин)

IO OC-CH-CH2-CH2- S t - ^ 3]

Витамин U содержится в сырых овощах, особенно много его в капусте. Активное начало капустного сока обладает способностью за­ держивать развитие экспериментальной язвы желудка, поэтому его на­ звали антиязвенным фактором или витамином U. Это метилированное производное метионина. Витамин U является активным донором ме­ тальных групп и поэтому способствует синтезу холина, креатина и других соединений, содержащих метальную группу.

Эссенциальные жирные кислоты (витамин F)

3 6 8

Витамин F представляет собой сумму ненасыщенных жирных 1ЩСЛ0Т, которые не могут быть синтезированы в тканях организма, но необходимы для нормальной жизнедеятельности. Однако не все полиеновые жирные кислоты обладают свойствами витамина F. Витамин F необходим для нормального роста и регенерации кожного эпителия, а также для синтеза таких важных регуляторов как простагландины. В тканях организма они используются для образования важнейших ли­ пидов, входящих в биологические мембраны и обладающих регуля­ торной активностью (образование простагландинов, которые регули­ руют обмен веществ). Витамин F поддерживает запасы витамина А и способствует выполнению им биохимических функций. Для сохране­ ния биологической активности незаменимых полиеновых жирных ки­ слот требуется токоферол, препятствующий их перекисному окисле­ нию. Линолевая и линоленовая кислоты, входя в состав глицерофосфолипидов мембран, обеспечивают текучесть мембран. Источником витамина F являются растительные масла. Суточная потребность в нем взрослого человека составляет 5-10 г.

Витамин Вт (карнитин)

(CH3)3+N—СН2— СН ЭН>-СН2 —соон

Карнитин распространенное в продуктах питания вещество, осо­ бенно много его в мясных продуктах. Карнитин является истинным витамином для мучного червя, но не для млекопитающих (синтезиру­ ется из у-бутиробетаина). Биосинтез карнитина происходит в основ­ ном в печени. В печени с участием у-бутиробетаин-гидроксилазы про­ исходит гидроксилирование у-бутиробетаина с образованием карнити­ на. Для протекания этой реакции необходима аскорбиновая кислота. Биологически активным является L-карнитин. Карнитин участвует в р- окислении жирных кислот (обеспечивает перенос жирной кислоты из цитоплазмы в митохондрии). Имеются данные, что карнитин стимули­ рует внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, оказывает положительный эффект на сперматогенез и подвижность спермато­ зоидов. Описаны случаи карнитиновой недостаточности, которые про­ являются в виде поражения скелетных мышц. У таких людей наблю­ дается выраженное снижение содержания карнитина в мышцах. Кли­ нически проявляется мышечной слабостью, дистрофией. Назначение больших количеств карнитина облегчает течение этого заболевания. Дефицит лизина в пище ухудшает обеспеченность организма карнигиНом. Примерная суточная потребность карнитина для человека состав­ ляет 500 мг.

3 6 9

Витамин N (липоевая кислота)

Н2

Н2С с С№ЧСН2)4—с о о н

S----S

липоевая кислота

Липоевая кислота в тканях, связывается ковалентно с NH2группой лизина активного центра апоферментов «липоевых» фермен­ тов. К ним относятся вторые ферменты мультиферментных комплек­ сов окислительного декарбоксилирования пирувата и а-кетоглутарата. Липоевой кислоте присуще антиоксидантное действие. Недостаточ­ ность липоевой кислоты у человека не описана. Липоевая кислота по­ ступает с пищей. Наиболее богаты дрожжи, мясные продукты, молоко. Суточная потребность составляет приблизительно 1-2 мг.

Лекция 37

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГОРМОНОВ И МЕХАНИЗМОВ ИХ ДЕЙСТВИЯ

1. Нейроэндокринная система

Для межклеточной коммуникации многоклеточный организм ис­ пользует две на первый взгляд различные системы. Уже сто лет тому назад было признано, что нервная система - это структурно­ фиксированная сеть нервных клеток, предназначенная для быстрого реагирования. Другая, эндокринная система, была описана как дейст­ вующая более медленно и использующая мобильные химические сигна­ лы, которые действуют на расстоянии от места их образования. С от­ крытием нейротрансмиттеров и познанием того, что сигнальные моле­ кулы могут действовать локально, на прилежащие клетки или даже на самих себя, стало очевидно, что жесткое различие между нервной и эн­ докринной системами не соответствует действительности, и что во мно­ гих случаях они действуют в интегрирующей манере как ед и н а я нейро­ эн д о к р и н н а я си ст ем а . Если в нервной системе происходит интеграция поступающей информации, исходящей от внутренних органов и окрУ" жающего мира, и принятие решения, то реализация принятого решения, достижение оптимального конечного результата в значительной степе­ ни осуществляется через нейроэндокринную систему.

3 7 0