Биохимия пособие Коновалова 2012

1961 r.-Kappeler, Schwyzer синтезировали АКТГ1'24.

1965 r. - Odell, Wilson и Paul привели радиоиммунологические доказательства тиреотропина человека.

1966 г,- Schwyzer, Liber синтезировали полный АКТГ.

1966-1970 г.г. - Schally и Guillemin открыли и синтезировали тиреолиберин.

1981 г.-установление структуры и синтез кортиколиберина.

1895 г. - Oliver и Schafer сообщают о способности экстракта из гипофиза повышать АД.

1935 г. - Stehle, Fraser получили первый высокоактивный препа­ рат вазопрессина.

1953-54 гг. - Du -Vigneaud выделил окситоцин и вазопрессин в чистом виде.

Конец 50-х гг. - осуществлен синтез человеческого аргинин-вазо- прессина.

60-е гг. - получение многочисленных синтетических аналогов ва­ зопрессина и окситоцина, которые вытеснили природные из арсенала лекарственных средств.

Регуляция синтеза и секреции тропных гормонов гипофиза осу­ ществляется путем влияния гипоталамических нейрогормонов, посту­ пающих в гипофиз через портальную систему сосудовЛКлассификация гипоталамических нейрогормонов основана на их способности стиму­ лировать (либерины) или ингибировать (статины) высвобождение со­ ответствующего гормона гипофиза. К первой группе относятся кортиколиберин —гормон, высвобождающий АКТГ; тиреолиберин - гормон, высвобождающий тиреотропный гормон; соматолиберин - гормон, вы­ свобождающий соматотропный гормон; гонадолиберин —гормон, вы­ свобождающий фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гор­ моны; пролактолиберин —гормон, высвобождающий пролактин; меланолиберин - гормон, высвобождающий меланоцитстимулирующий гормон. Ко второй группе относятся соматостатин - гормон, ингиби­ рующий выделение соматотропина; пролактостатин —гормон, ингиби­ рующий выделение пролакгина; меланостатин —гормон, ингибирую­ щий выделение меланоцитстимулирующего гормона. К гипоталамиче­ ским гормонам можно отнести также антидиуретический гормон (ва­ зопрессин) и окситоцин, синтезирующиеся в ядрах гипоталамуса и транспортируемые затем в заднюю долю гипофиза. Все гипоталамиче­ ские гормоны, за исключением пролактостатина, - это вещества пеп­ тидной природы*Установлено точное строение пяти гипоталамических нейрогормонов: тиреолиберина, гонадолиберина, соматостатина, кор­ тиколиберина и соматолиберина. Эти гормоны состоят соответственно из 3, 10, 14, 41 и 44 аминокислотный остатков. Точное строение ос­ тальных гипоталамических гормонов полностью не установлено. Ги­

3 9 1

поталамический фактор, ингибирующий синтез пролактина (продакт0 статин), идентифицирован как дофамин.

Гипофизарные гормоны представляют собой группу белково пептидных гормонов. В передней доле гипофиза вырабатываются а„' ренокортикотропный гормон (АКТГ), тиреотропный гормон (ТТП лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий Гормон (ФСГ), пролактин (ПРЛ) и соматотропный гормон (СТГ) или гормон роста. В промежуточной доле гипофиза синтезируется меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), а в задней доле накапливаются антидиу. ретический гормон (АДГ) и окситоцин.

Схема активирующих и ингибирующих влияний в нейроэн­ докринной системе

Тз,Т4 Соматомедины Эстрогены

................ ......ингибирующее влияние *■ активирующее влияние

ТЛ - тиреолиберин; СЛ - соматолиберин; СС - соматостатин; ГЛ - гонадолиберин; КЛ - кортиколиберин; МЛ - меланолиберин; МС - меланостатин; ГК - глюкокортикоиды;ПЛ-пролактолиберин; ПС - пролактостатин; ПРЛ - пролактин.

Гипоталамо-гипофизарные гормоны очень быстро исчезают из крови, так как не имеют специфических белков-переносчиков. Период их полураспада составляет несколько минут. Инактивация (распад) этих гормонов происходит в печени под действием специфических пептидаз.

Соматотропный гормон (гормон роста) наиболее важный гор­ мон для достижения нормального роста. СТГ вырабатывается в перед­

3 9 2

ней доле гипофиза и представляет собой белок, состоящий из 191 ами­ нокислотного остатка. Характерна видовая специфичность гормона, то gorb СТГ животного происхождения неактивен у человека. /

Секреция гормона роста возрастает во сне («кто не спит, тот не растет»), при физических упражнениях, стрессе и гипогликемии, а также стимулируется соматолиберином гипоталамуса. Соматостатин и соматомедины ингибируют секрецию гормона. Гормон роста также ингибирует свою секрецию через стимуляцию высвобождения сомаго- ^гатина из гипоталамуса.

Регуляция секреции гормона роста

Гипофиз

СТГ

4

Печень

4

Соматомедины

РДействие гормона роста.

1.Прямое действие гормона роста:

/а) вызывает гипергликемию, активируя глюконеогенез в пече­ ни и снижая утилизацию глюкозы внепеченочными тканями (диабе­ тогенный эффект);

б) активирует липолиз в жировой ткани; в) стимулирует синтез белков в мышцах;

г) в печени вызывает образование соматомединов С и А (инсули­ ноподобных факторов роста I и II, соответственно), которые обуслав­ ливают некоторые биологические эффекты гормона.

2.Действие гормона роста через соматомедины (непрямое дейст­

вие).

Соматомедины: а) повышают синтез белков в хондроцитах и Увеличивают рост тела в длину;

б) стимулируют синтез белков в мышцах и большинстве внут­ ренних органов, что приводит к увеличению и* размеров.

Инсулиноподобные факторы роста (ИФР) I и II - это белки, со­ держащие, соответственно, 70 й"67 аминокислотных остатков. В то

3 9 3

время как гормон роста обладает прямьм антиинсулиновым действц ем, многие эффекты ИФР-I (а именно с ним связаны основные росто' вые эффекты гормона роста), подобны инсулину. Это не вызывает удивление, учитывая, что ИФР-I по аминокислотному составу гомоло­ гичен проинсулину.

ИФР-I через связывание со специфическими рецепторами увели­ чивает транспорт глюкозы в клетки, скорость гликолиза и синтеза гли­ когена в мышечной ткани. В противоположность прямому действию гормона роста ИФР-I стимулирует липогенез и ингибирует липолиз в жировой ткани.

ИФР-П действует только внутриутробно и на первом году жизни сохраняя влияние в последующем онтогенезе лишь в отношении роста зубов.

Биологические эффекты гормона роста.

1

Рост костей

Краткое и емкое резюме действия гормона роста было дано А.Гайтоном (1989), который указал на то, что “система СТГсоматомедины стимулирует рост всего, что может расти”.

Недостаток гормона роста в организме приводит к задержке роста скелета, органов и тканей (гипофизарная карликовость). Рост больных не превышает 130 см, телосложение - пропорциональное, ум­ ственное развитие нормальное.

Интересным вариантом карликовости является очень редко встречающийся синдром Ларона, при котором имеется генетически обусловленная нечувствительность клеток к гормону роста. Это связа­ но с наследственным дефектом рецепторов к гормону роста, что делает невозможным синтез ИФР-1.

Избыток гормона роста в детском возрасте приводит к разви­ тию гигантизма (рост более 200 см), а у взрослых к развитию акроме-

3 9 4

/алии (греч. akros-крайний, отдаленный и megas-болыпой). У больных /акромегалией отмечается увеличение надбровных дуг, скуловых кос- I тей, верхней и нижней челюстей, носа, ушных раковин, языка, кистей

и стоп.

Тиреотропный гормон, лютеинизирующий гормон и фолликуло­ стимулирующий гормоны являются членами одного семейства глико­ протеинов, каждый из которых имеет а и Р-субъединицы. В то время как их а-субъединицы идентичны, р-субъединицы ответственны за уникальную активность каждого гормона. ТТГ - основной регулятор развития и функционирования щитовидной железы, процессов синтеза

и секреции тиреоидных гормонов. Избыточная секреция ТТГ приводит

кразвитию вторичного гипертиреоза, а недостаток ТТГ —вторичного, гипотиреоза.

ФСГ способствует созреванию фолликулов в яичниках и стиму­ лирует сперматогенез. ЛГ вызывает у женских особей разрыв фолли­ кула с образованием желтого тела и стимулирует секрецию эстрогенов и прогестерона. У мужских особей ЛГ стимулирует секрецию тесто­ стерона. Избыток ФСГ и ЛГ обуславливает преждевременное половое созревание, а недостаток - вторичную гипофункцию половых желез и бесплодие.

Вообще, изолированное повышение или понижение секреции ка­ кого-либо гормона гипофиза явление довольно редкое. Более часто встречается сочетанный избыток либо недостаток этих гормонов, что получило название гиперпитуитаризм (от лат. gl.pituitaria-гипофиз) или гипогштуитаризм, соответственно.

АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, /3-липотропин и р- эндорфин происходят из одного белкового предшественника проопиомеланокортина.

Проопиомеланокортин - предшественник нескольких гормонов

Р-МСГ (18) р-Эндорфин (31) а-МСГ (13)

*- в скобках указано количество аминокислотных остатков

АКТГ - полипептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков (ММ 4500), который синтезируется в передней доле гипофиза Физио­ логический эффект полностью обеспечивается отрезком с 1 по 24 ами­ нокислотные остатки. АКТГ стимулирует синтез стероидов в коре

т

3 9 5

надпочечников, усиливая превращение холестерина в прегненодон Стимулами секреции АКТГ являются кортикоЛиберии, стресс, сни*е ние в сыворотке крови уровня кортизола. Ингибируют высвобождение АКТГ —кортизол и опиоиды, а также синтетические глюкокортикои­ ды, например, преднизолон. Секреция АКТГ идет неравномерно: с максимумом в ранние утренние часы и минимумом в середине ночи (суточный ритм). Этот ритм повторяет секреция кортизола корой над­ почечников. Период полужизни АКТГ в плазме крови не превышает 15 минут. Ключевым моментом в действии гормона является активация аденилатциклазного механизма. АКТГ обладает незначительной меланоцитстимулируюшей активностью, активирует липолиз в жировой ткани, оказывает трофическое действие на кору надпочечников. При­ сущая АКТГ меланоцитстимулирующая активность при выраженном избытке гормона является причиной развития гиперпигментации кожи. Избыток секреции АКТГ приводит к развитию болезни ИценкоКушинга, а недостаток его секреции - к вторичной недостаточности коры надпочечников.

В промежуточной доле гипофиза синтезируются альфа- и бетамеланоцитстимулирутощий гормоны. Они стимулирует биосинтез кожного пигмента меланина у млекопитающих. Физиологическое зна­ чение меланоцигстимулирующих гормонов у человека окончательно не вьиснено.

Р-липотропин содержит 93 аминокислотных остатка в виде од­ ной полипептидной цепи. Главная его функция заключается в том, что он является предшественником природных опиатов эндорфинов. Кро­ ме того, (З-липотропин обладает липолитической активностью, однако этот эффект намного менее выражен, чем у других липолитических гормонов.

Эндорфины (эндогенные морфины) —группа пептидов, которые в ЦНС выполняют роль нейромедиаторов. Эндорфины присутствуют в сенсорных нейронах, воспринимающих чувство боли, и в нейронах, регулирующих эмоции. Они связываются с опиоидными рецепторами и обладают мощной анальгетической активностью.

Пролактин (от лат. pro - для, lactus-молоко) или лактотропный гормон - образуется в передней доле гипофиза и состоит из 198 ами­ нокислотных остатков. Секреция пролактина ингибируется пролакгостатином гипоталамуса. Известными физиологическими стимулами секреции пролактина являются сон, физическая нагрузка, стресс, ги­ погликемия, раздражение сосков молочных желез, половой акт и эст­ рогены.

Пролактин участвует в развитии молочных желез, инициации и поддержании лактации. Секреция пролактина при грудном вскармли-

3 9 6

1

раНИИ ингибирует функции яичников, что объясняет отсутствие овуля- и инфертильность в этот период.

Лактация. Лактоза синтезируется из глюкозы и галактозы при участии фермента лактозо-синтазы. Этот фермент состоит из двух бел­ ковых субъединиц А и В. Субъединица А представляет собой фермент галактозилтрансферазу, который имеется в некоторых тканях и служит ддя синтеза N-ацетиллактозамина —компонента структурных гликодротеинов. Субъединица В присутствует только в лактирующей мо­ лочной железе и представляет собой а-лактальбумин. До и во время беременности молочная железа синтезирует N-ацетиллактозамин. Во время беременности высокий уровень прогестерона ингибирует синтез белка В. После родов уровень прогестерона резко падает, повышается уровень пролактина, который стимулирует синтез белка В. В результа­ те этот регуляторный белок В соединяется с белком А в единый фер­ ментативный комплекс и вместо N-ацетиллактозамина образуется лак­

тоза.

Пролактин активно влияет на гормональную и сперматогенную функции семенников. В физиологических условиях пролактин стиму­ лирует синтез тестостерона. Однако длительно существующая гипер­ пролактинемия, например, при пролактиноме, нарушает образование тестостерона в яичках. Главными симптомами гиперпролактинемии у женщин являются аменорея и галакторея, а у мужчин —импотенция.

Окситоцин и антидиуретический гормон синтезируются в гипо­ таламических ядрах, пакуются в секреторные гранулы с белком нейрофизином и по аксонам нервных клеток доставляются в заднюю долю гипофиза. По строению оба гормона являются гомологичными нонапегггидами, отличающимися по двум аминокислотным остаткам (в 3- ем и 8-ом положениях).

Строение окситоцина

тир2 изолей цис

асн

Строение антидиуретического гормона,

3 9 7

Антидиуретический гормон (вазопрессин) главным образом син­ тезируется в супраоптическом ядре гипоталамуса. Главным стимулов, для его секреции является повышение осмолярности плазмы крови Другими стимулами секреции антидиуретического гормона являются гиповолемия, гипотензия, боль, стресс и гипертермия. Ингибиторами выделения гормона являются снижение осмолярности плазмы крови этанол, гипотермия. Основное биологическое действие гормона заклю­ чается в повышении реабсорбции воды в дистальных канальцах и со­ бирательных трубочках почек путем активации мембрановстроенных белковых водных каналов - аквапоринов. Активация аквапоринов реа­ лизуется через связывание с поверхностными У2-рецепторами с обра­ зованием цАМФ. Менее значимое действие гормона в физиологиче­ ских условиях - сокращение гладкой мускулатуры сосудов кожи и мышц обусловлено активацией Vi-рецепторов и запуском фосфатидилинозитолового механизма. Вазопрессин обладает и метаболическим действием: 1) активирует распад гликогена; 2) стимулирует превраще­ ние глюкозы до ацетил-КоА; 3) активирует синтез жирных кислот. Кроме того, вазопрессин обладает мощным антикетогенным действи­ ем.

Дефицит антидиуретического гормона приводит к развитию не­ сахарного диабета (diabetus insipidus), характерными признаками кото­ рого являются:

-постоянная жажда;

-обильное (до 20 л/сут) мочеиспускание;

-низкая плотность мочи (1,001-1,005);

-отсутствие в моче глюкозы.

Окситоцин первично образуется в паравентрикулярном ядре ги­ поталамуса. Главным стимулом секреции окситоцина в кровь из задней доли гипофиза является раздражение сосков молочных желез при кормлении грудью. Другим фактором выброса гормона в кровь являет­ ся расширение шейки матки и оргазм.

Биологическое действие окситоцина заключается:

1)в сокращении миоэпителиальных клеток в молочных железах. При этом молоко выталкивается из альвеол в молочные ходы;

2)в сокращении гладкой мускулатуры матки.

Второе свойство окситоцина нашло широкое применение в гине­ кологии и акушерстве, где он используется при:

-аборте в ходу;

-вызывании родов;

-слабости родовой деятельности;

-атоническом маточном кровотечении в послеродовом периоде.

3 9 8

Лекция 39

ГОРМОНЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Регуляция обмена белков, жиров и углеводов в первую очередь контролируется действием гормонов, включая инсулин, глюкагон, ад­ реналин и кортизол. Изменения уровней этих гормонов позволяет ор­ ганизму запасать энергию, когда пища присутствует в достаточных количествах, или делать доступными для использования энергетиче­ ские запасы во время “кризов выживания”, таких как голодание, тяже­ лые повреждения, или реакция “борьбы или бегства”. Учитывая рас­ пределение энергетических ресурсов (табл.1), не удивительно, что именно печень, скелетные мышцы и жировая ткань в первую очередь являются объектами воздействия вышеперечисленных гормонов.

Таблица 1. Распределение энергетических запасов в организме взрослого человека.___________________ __________________________

гормонов на обмен углеводов, жиров и белков является их влияние на уровни глюкозы, свободных жирных кислот (СЖК) и аминокислот (АК) в плазме крови (табл. 2).

Таблица 2. Влияние гормонов на концентрацию важнейших ме­ таболитов в плазме крови.

Историческая справка

1869 г. - Лангерганс описал инсулярные клетки поджелудочной железы. >,

1889 г.- Минковский и Меринг отмечают, что у эксперименталь­ ных животных после удаления панкреас развивается сахарный диабет.

3 9 9

1921 г. - Бантинг и Бест открыли инсулин.

1921-1955 гг. - Получение препаратов инсулина короткого и тельного действия.

1967 г.- Открытие проинсулина.

1972 г,- Получение и внедрение высокоочшценных препаратов инсулина.

1974 г.- Начало аппаратной инсулинотерапии искусственной “В- клеткой” или переносными инсулиновыми насосами.

1977 г.- Установлена структура гена инсулина.

1978 г.- Экспрессия гена инсулина в бактерии.

1981 г. - Имплантация дозирующих инсулин аппаратов.

1982 г,- Человеческий “генный” инсулин поступает в продажу. Конец 90-х гг. - Имплантация В-клеток в организм больного са­

харным диабетом.

Введение

Инсулин (от лат. insula - островок) - полипептидный гормон, образуемый бета (В)-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.

В поджелудочной железе имеется 1-2 миллиона’островков Лан­ герганса, которые составляют примерно 1% от массы железы. В соста­ ве одного островка насчитывается до 200 клеток четырех типов: А - 25%, вырабатывают глюкагон; В - 70%, вырабатывают инсулин; D - менее 5 %, вырабатывают соматостатин; F - менее 1 %, вырабатывают панкреатический полипептид.

Инсулин - это наиболее важный гормон, координирующий запа­ сание энергии тканями. Основной его биологический эффект —анабо­ лический, то есть способствующий синтезу гликогена, триацилглицеролов и белков. С другой стороны, инсулин —единственный гормон, который оказывает гипогликемическое действие.

1. Строение инсулина

Молекула инсулина (51 аминокислотный остаток, М.м. 5807 Да) состоит из двух полипептидных цепей, обозначаемых А и В (21 и 30 аминокислот, соответственно). Цепи связаны между собой двумя дисульфидными мостиками. Бычий инсулин отличается от человеческого по трем аминокислотным остаткам, в то время как свиной - только по одному (ала вместо тре на С-конце В-цепи). Эти замены практически не влияют на биологическую активность гормона, что позволяет ис­ пользовать эти инсулины в качестве лекарственных средств.

4 0 0