Биохимия пособие Коновалова 2012

Основные эффекты эстрогенов

В матке эстрогены вызывают рост миометрия, повышают ее то­ нус и приводят к пролиферации эндометрия-Они вызывают также рост эпителия и мышечной ткани маточных труб, повышают их сократи­ мость. Кроме того, эстрогены увеличивают образование цервикальной слизи и понижают ее вязкость, что облегчает миграцию сперматозои­ дов. В молочных железах эстрогены вызывают пролиферацию молоч­ ных протоков и ответственны за их рост в пубертантный период. Важ­ но также действие эстрогенов на центральную нервную систему, что обуславливает развитие сексуального поведения женского типа.

Действие эстрогенов Вне репродуктивной сферы сводятся к сле­ дующим эффектам:

1)торможение резорбции костей;

2)стимуляция синтеза специфических белков в печени:

—белков переносчиков гормонов: транскортина, тироксинсвязывающего глобулина и секс-гормонсвязьшающего глобулина;

—липопротеинов высокой плотности;

3)незначительное гипогликемическое действие вследствие по­ вышения синтеза ферментов гликолиза и пентозофосфатного пути;

4)снижение активности ГМГ-КоА-редуктазы —ключевого фер­ мента синтеза холестерина.

Механизмы антиатероатерогенного действия эстрогенов:

•Повышают уровень ЛПВП.

•Оказывают антипролиферативное действие на гладко­ мышечные клетки сосудов и ингибируют секрецию ими коллаге­ на.

•Благоприятно влияют на функцию эндотелия, способст­ вуя синтезу вазодилататоров - NO и простациклина и снижая со­ держание эндотелина-1 - мощного вазоконстриктора.

Прогестерон (от лат.рго - для, gestatio - беременность) действует

Епериод функционирования желтого тела и вызывает следующие эф­ фекты:

441

1)обеспечивает покой миометрию через снижение его чувст­ вительности к окситоцину (эффект поддержания беременности);

2)подготавливает матку к оплодотворению и способствует им­ плантации оплодотворенной яйцеклетки;

3)обеспечивает лактацию;

4)снижает возбудимость гипокампа, центра сексуальной ак­

тивности;

5)способствует повышению вязкости цервикальной слизи;

6)обладает антиминерапокортикоидным действием, то есть снижает реабсорбцию натрия в дистальных почечных канальцах.

Прекрасную оценку прогестерону дал W. Crowly (1986): “ Про­ гестерон — уникальный репродуктивный гормон, У небеременных женщин он главный продукт секреции желтого тела - самого любо­ пытного эндокринного органа, который запрограммирован на свою кончину в течение двух недель до тех пор, пока он не избегает этой участи при оплодотворении яйцеклетки. Когда наступает беремен­ ность, хорионический гонадотропин способствует существованию желтого тела, которое секретирует прогестерон, требуемый для сохра­ нения беременности в ранние сроки... Органы-мишени для прогесте­ рона - матка, молочные железы и головной мозг. Его действия вклю­ чают дифференцировку растущего эндометрия, насыщенного эстроге­ нами, и индукцию секреции белков; в ■■олочных железах - дифферен­ цировку эстроген-подготовленных молочных протоков и поддержание лактации. Влияние прогестерона на ЦНС пока мало понятно, но, ка­ жется, он имеет различные эффекты на гипоталамо-гипофизарную ось, дыхательный центр и, возможно, на корковые функции. ... Его термо­ генный эффект, также центрального происхождения, ведет к повыше­ нию базальной температуры тела”.

Прогестерон и вещества с прогестероноподобной активностью (прогестины) тормозят овуляцию, если их принимать в период с пятого по двадцать пятый день менструального цикла. Это является основой для использования синтетических прогестинов в качестве пероральных контрацептивов.

3.Овариальный цикл

Внорме у человека продолжительность овариального (яичнико­ вого) цикла варьирует от 25 до 35 дней, в среднем - 28 дней. Его при­ нято подразделять на две фазы: фолликулиновую (10-14 дней) и лю­

теиновую (14±2 дня).

А. Фолликулиновая (фолликулярная) фаза. Под влиянием ФСГ начинает увеличиваться один из фолликулов. В первую неделю этой

442

фазы содержание эстрадиола остается низким, но затем по мере роста фолликула начинает прогрессивно повышаться.

За сутки до пика ЛГ уровень эстрадиола достигает максимума (первый пик, 13-14-е сутки цикла). По механизму положительной об­ ратной связи осуществляется резкий выброс ЛГ, который обеспечивает овуляцию. Овуляция (выход яйцеклетки из фолликула) знаменует окончание фолликулиновой фазы, которая характеризуется высоким уровнем эстрогенов во вторую половину фазы и низким уровнем про­ гестерона.

Б. Лютеиновая фаза (фаза желтого тела). После высвобожде­ ния яйцеклетки из фолликула клетки гранулезы лопнувшего фолликула увеличиваются в размерах и накапливают желтый пигмент - лютеин, то есть образуют желтое тело. Желтое тело начинает вырабатывать ос­ новной гормон этой фазы —прогестерон И некоторое количество эст­ радиола. Уровень эстрадиола в плазме крови растет и достигает макси­ мума к середине (21-22-е сутки цикла) лютеиновой фазы (второй пик, примерно в 1,5-2 раза меньший по величине), а затем постепенно сни­ жается. Секреция гонадотропинов в это время контролируется нега­ тивным влиянием эстрадиола. Это приводит к снижению уровня гона­ дотропинов в середине фазы до минимальных значений. Если до 23-24 дня яйцеклетка не оплодотворилась, уровень секреции прогестерона постепенно снижается, желтое тело регрессирует.

Изменения содержания гормонов в плазме крови во время овариального цикла у женщин.

443

Регрессия желтого тела сопровождается низким уровнем гонадо­ тропинов, прогрессивным снижением уровней эстрадиола и прогесте­ рона. Низкий уровень эстрогенов и прогестерона к 28 дню приводят к тому, что вновь активируется продукция гонадолиберина и ФСГ, То есть начинается повторение цикла.

Колебания продолжительности овариального цикла, как правило обусловлены различной длительностью фолликулиновой фазы.

Овариальный цикл тесно связан с изменениями в матке. В самом конце лютеиновой фазы наблюдается отторжение слизистой матки, со­ провождающееся кровотечением. Этот процесс называется менструа­ цией, а сам цикл менструальным. Его началом принято считать первый день менструаций. Через 3-5 дней отторжение эндометрия прекращает­ ся, кровотечение останавливается и начинается регенерация новых слоев эндометрия - пролиферативная фаза менструального цикла. На 16-17 день пролиферация останавливается и начинается секреторная фаза цикла. Ее начало совпадает по времени с началом функциониро­ вания желтого тела, максимальная активность которого приходится на 21-23 день. Если оплодотворение яйцеклетки не происходит, уровень секреции прогестерона падает, желтое тело регрессирует, секреторная активность эндометрия уменьшается и на 29-й день от начала преды­ дущего 28-дневного цикла наступает новый цикл.

4. Беременность

Если происходит оплодотворение яйцеклетки и она имплантиру­ ется в эндометрий, быстро образующийся трофобласт начинает выде­ лять хорионический гонадотропин (ХГТ), функция которого состоит в поддержании существования желтого тела до тех пор, пока плацента не начнет продуцировать прогестерон в количествах, достаточных для нормального течения беременности. ХГТ обнаруживается в крови и моче уже через несколько дней после имплантации оплодотворенной яйцеклетки, что используется для ранней диагностики беременности. Содержание гормона достигает максимума к середине первого триме­ стра, с последующим быстрым снижением его уровня.

Плацента после 6-8 недель беременности начинает вырабатывать прогестерон, уровень которого прогрессивно повышается до родов. Эс­ трогены образуются фетоплацентарной системой. Надпочечники плода синтезируют дегидроэпиандростеронсульфат (ДГЭАС), который в пе­ чени плода превращается в 16-гидрокси-ДГЭАС. Оба соединения пе­ реносятся в плаценту, где десульфатируются и превращаются, соответ­ ственно, в эстрон и эстриол. Главный плацентарный эстроген - это эстриол. Эстриол и эстрон поступают в кровь матери. Взаимное допол-

444

вение продукции стероидных гормонов в плаценте и плоде и создает понятие фетоплацентарной системы.

Фетоплацентарная система

— Эстриол "— 16-ОН-ДГЭАС Печень

ДГЭАС - дегидроэгЬгандростеронсульфАт ■

Стабильное выделение эстрогенов с мочой во время беременно­ сти - четкий индикатор хорошего состояния плода и нормального функционирования плаценты

Плацента вырабатывает плацентарный лактоген - гормон, назы­ ваемый также хорионическим соматомаммотропином или плацентар- ,ным гормоном роста. Во время беременности он вызывает у матери положительный баланс азота, калия и кальция и понижение утилизации глюкозы.

5. Климакс .

Климакс занимает 10-15 летний период, в котором постепенно понижается, а затем и прекращается функция яичников. Последняя менструация делит его на пременопаузу и менопаузу. Характерным для климакса уменьшением синтеза эстрогенов объясняется склонность к нарушениям менструального цикла в пременопаузе и развитие у мно­ гих женщин вегетососудистого комплекса нарушений (климактериче­ ский синдром) в постменопаузе.

6. Синтетические эстрогены и прогестины

Синтетические производные эстрогенов и прогестерона (прогес­ тины) используются в контрацептивных препаратах и для заместитель­ ной терапии. Наиболее известные препараты - этинилэстрадиол и П а-

445

гидроксипрогестерон. Они часто входят в состав комбинированных контрацептивных препаратов, которые предотвращают рост фолликулов и вызывают реакцию эндометрия, препятствующую имплантации оплод0. творенной яйцеклетки.

7. Недостаток эстрогенов

Недостаток гормонов яичников (гипогонадизм) проявляется ат­ рофическими изменениями половых органов, слабой выраженностью вторичных половых признаков, отсутствием месячных (аменорея). '

Лекция 43 ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ

Историческая справка

1750 г. - Russel использовал морскую воду для лечения зоба. 1852 г. - Chatin установил зависимость между низким содержа­

нием йода в питьевой воде и зобом, кретинизмом и недостатком йода. 1915 г. - Kendall выделил в чистом виде тироксин.

'1927 г. - Harrington и Barger синтезировали тироксин.

1949 г. - Chalmers et al. открыли физиологическую L-форму ти­

роксина.

1951 г. - Gross и Pitt-Rivers, Roche et al. открыли трийодгиронин. 1970 г. - Braverman, Sterling доказали периферическую конвер­

сию тироксина в трийодгиронин.

К тиреоидным (от греч. thyreoeides-щитоподобный) гормонам относятся продукты фолликулярных клеток (тироцитов) щитовидной железы, —йодированные тиронины: Ъ,Ъ,У,5'-тетрайодтиронин (ти­ роксин или Т4) и 3,5,3 - трийодтиронин ( Т3).

Тетрайодтиронин и трийодтиронин

JL ___

446

Синтез и секреция

Необходимой составной частью молекулы тиреоидных гормонов является йод. Он поступает с пищей и водой в виде йодидов. Су­ точная потребность в йоде -1 5 0 мкг (1,2 мкМ).

Синтез тиреоидных гормонов происходит в фолликулах щито­ видной железы. Этапы синтеза:

1.Йодид захватывается щитовидной железой из крови с помо­ щью мембранного йодидного насоса.

2.При участии тиреоидпероксидазы йодид окисляется в ион иодиния (J+).

3 . Ион йодиния атакует аминокислотные остатки тирозина в белке тиреоглобулина, который составляет основную массу коллоида фолликулов. Образуются моно- и дийодтирозилы. Указанная реакция называется органификацией йода.

4.Моно- и дийодтирозилы конденсируются и образуются три- и тетрайодтиронилы.

5.Йодированные молекулы тиреоглобулина из коллоида пиноцитозом поступают в тиреоциты. Там от них в лизосомах отщепляют­ ся Т3 и Т4, которые секретируются в кровоток.

Щитовидная железа (ЩЖ) синтезирует и секретирует в кровь преимущественно тироксин (Т4).

Регуляция секреции

Непосредственным регулятором синтеза и секреции тиреоидных гормонов является тиреотропный гормон (ТТГ). Он оказывает стиму-* лирующее действие на все 5 этапов синтеза тиреоидных гормонов. Кроме того, ТТГ усиливает синтез тиреоглобулина и рост фолликулов щитовидной железы.

Транспорт­

ов плазме крови 80% Т4связано с тироксинсвязывающим глобу­ лином (гликопротеин, синтезируемый в печени, с М.м. 54 кДа); 15% с тироксинсвязывающим преальбумином. Остальное количество связа­ но с альбуминами и только 0,03% гормона остаются свободными. Т3 обладает меньшим сродством к транспортным белкам и его свободная форма составляет 0,3%. Время полужизни Т3 и Т4 в плазме крови со­ ставляет 1,5 суток и 7 суток, соответственно.

Периферический метаболизм (конверсия) тироксина

Около 80% Т3образуются в результате периферической кон-

447

версии Т4 и только 20% циркулирующего Т} секретируется тирощ томи. Превращение Т4 в Т3 происходит в периферических тканях при действии ферментов дейодиназ с образованием активного Т3 (3;5 трийодтиронин) и неактивного реверсивного (обратного) Т3 (р-рз 3,3',5'-трийодтиронин). В физиологических условиях образования примерно равные количества активной и неактивной формы Т3. При тяжелых заболеваниях и голодании преобладает образование рТ3.

Механизм действия

По механизму действия тиреоидные гормоны относятся к гор­ монам, проникающим в клетку и действующим через внутриклеточ­ ные рецепторы. Рецепторы тиреоидных гормонов обнаружены прак­ тически во всех тканях и органах млекопитающих. Только гонады и лимфатическая ткань имеют мало рецепторов к тиреоидным гормо­ нам. Рецепторы тиреоидных гормонов принадлежат к суперсемейству стероид-тиреоид-гормональных рецепторов, то есть общий план их строения и механизма действия схожи. Однако рецепторы тиреоид­ ных гормонов отличаются от рецепторов стероидных гормонов, тем, что они все время связаны с ДНК. В отсутствие тиреоидных гормонов они ингибируют экспрессию генов, с которыми они связаны'

Связывание с гормоном превращает рецептор в активатор транскрип­ ции. Ядерные рецепторы связываются преимущественно с Т3. Данный ■ факт, а также существование механизма клеточной конверсии Т4 в Т3, позволяют рассматривать Т4 как прогормон, а Т3 - как истинный гор-, мон. Однако, и сам тироксин способен давать ряд эффектов, обладая, по-видимому, собственными рецепторами на некоторых клеткахмишенях.

Биологические эффекты

1. Рост.

а) достижение соответствующего возрасту роста требует при­ сутствия в адекватных количествах тиреоидных гормонов;

б) тиреоидные гормоны действуют синергично с гормоном рос­ та и соматомединами, способствуя образованию костной ткани.

2. Центральная нервная система (ЦНС).

а) созревание ЦНС в перинатальный период абсолютно зависит от тиреоидных гормонов;

б) при дефиците тиреоидных гормонов у детей нарушаются процессы миелинизации, синахтгогенеза и дифференцировки нервных клеток, что обуславливает выраженное замедление умственного раз-

448

j

рития. Если больному ребенку не давать тироксин, ментальные изме­ нения необратимы.

3. Основной обмен (лабораторный показатель, отражающий энерготраты человека, находящегося в расслабленном состоянии ут­ ром вскоре после пробуждения).

а) тиреоидные гормоны увеличивают основной обмен и потреб­ ление кислорода всеми тканями, за исключением головного мозга, лимфоузлов и половых желез;

б) увеличение теплопродукции лежит в основе регуляции ти­ реоидными гормонами температуры тела;

в) согласно концепции Edelman и Ismail-Beigi (1970) тиреоид­ ные гормоны увеличивают активность и синтез Ка+/К+-АТФ-азы, для работы которой требуется значительное количество клеточной АТФ. Этим механизмом объясняется их способность повышать основной обмен.

4. Сердечно-сосудистая система.

—Тиреоидные гормоны повышают частоту и силу сердечных сокращений (за счет повышения синтеза p-адренорецепторов и их сродства к катехоламинам —пермиссивное действие тиреоидных гор­ монов на эффекты катехоламинов)-

5. Метаболические эффекты:

а) незначительное гипергликемическое действие, обусловленное стимуляцией глюконеогенеза, мобилизацией гликогена и повышен­ ным всасыванием глюкозы в желудочно-кишечном тракте;

б) стимуляция тканевого липолиза посредством повышения ак­ тивности гормон-чувствительной липазы;

в) повышение синтеза белков, однако, в условиях избытка гор­ монов —протеокатаболическое действие;

г) повышение активности ЛПНП-рецепторов печени, участвую­ щих в захвате ЛПНП из крови;

д) активация синтеза холестерина в печени за счет стимуляции ключевого фермента синтеза - ГМГ-КоА-редуктазы, но с одновре­ менным усилением окисления холестерина в желчные кислоты. Ито­ говый результат двух последних эффектов - выраженное гипохолестеринемическое действие тиреоидных гормонов.

Гиперфункция щитовидной железы

Гипертиреоз обусловлен избыточным образованием тиреоидных гормонов. В большинстве случаев гипертиреоз связан с диффузным токсическим зобом (болезнь Базедова-Гревса).

В 1840 году немецкий окулист Базедов выделил триаду основ­ ных признаков этого заболевания: 1) зоб (увеличение размеров щито­

449

видной железы, обычно в 2-3 раза); 2) экзофтальм (пучеглазие) и 3) тахикардия.

Другие симптомы — повышение основного обмена, субфеб­ рильная температура тела, похудание, потливость, бархатная влажная кожа, дрожание всего тела и пальцев вытянутых рук, непереноси­ мость жары, нервозность, быстрая утомляемость. В плазме крови - повышенные уровни тиреоидных гормонов, низкий уровень ТТГ, гипохолестеринемия.

Гипофункция щитовидной железы

Недостаток тиреоидных гормонов обуславливает появление ги­ потиреоза Гипотиреоз в раннем дестком возрасте приводит к крети­ низму, у взрослых - к микседеме.

Термин “микседема” принадлежит В. М. Орду (1878 г.) и озна­ чает лишь слизистый отек кожи и подкожной клетчатки. Это харак­ терно для тяжелых форм гипотиреоза, когда отмечается универсаль­ ный слизистый отек (не только кожи, но и внутренних органов). При­ чиной его развития является избыточный синтез гликозамингликанов (гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты), что изменяет,коллоид­ ную структуру соединительной ткани. Увеличивается ее гидрофильность, что и приводит к слизистому отеку.

Кретинизм обнаруживается при рождении или развивается в первые два года жизни ребенка. Частой его причиной является внут­ риутробный порок развития щитовидной железы, либо наследствен­ ный блок синтеза тиреоидных гормонов.

Клинические проявления кретинизма:

1.Выраженная умственная отсталость и психомоторная задерж­ ка развития.

2.Малый рост с непропорциональным развитием туловища и конечностей (преобладание верхнего сегмента тела над нижним). Трубчатые кости короткие и широкие.

3.Седловидный нос, далеко расставленные глаза, узкие глазные щели, толстые губы, большой язык, одутловатое лицо определяют ха­ рактерный внешний вид больных детей.

4.Остальные признаки такие же, как при микседеме. Характерные признаки микседемы:

1.Снижение основного обмена, повышенная чувствительность к холоду, угнетение умственной и физической активности, брадикар­ дия, гипотермия, малый рост, анемия, нарушения менструального

цикла.

2. Одутловатое, желтовато-бледное, лишенное всякого выраже­ ния лицо; сухие, редкие волосы; толстая, грубая, сухая, холодная на

450