Биохимия пособие Коновалова 2012

Типичной блокадой, обуславливающей развитие адреногеничзльного синдрома более чем в 90% случаев, является недостаточность С2Ггидроксилазы (полная или неполная). Это приводит к снижению образования кортизола, вследствие чего компенсаторно усиливается секреция АКТГ и развивается гиперплазия надпочечников.

Накопление прогестерона и 17а-ОН-прогестерона сопровождает­ ся компенсаторным увеличением синтеза андрогенов. Это ведет к ви­ рилизации (от лат. virilis-мужской) детского организма. У мальчиков наблюдается преждевременное половое развитие. У девочек отмечает­ ся развитие женского псевдогермафродитизма (увеличение клитора, недоразвитие влагалища, матки, молочных желез, оволосение по муж­ скому типу, отсутствие менструаций). Эта простая, или вирильная, форма заболевания связана с неполный блоком 21-гидроксилазы.

Общая схема развития адреногенитального синдрома

ХС i

Прегненолон -» 17а-ОН-прегненолон —> ДГЭА

Альдостерон 1- 21-гидроксилаза; 2-11р-гидроксилаза

-> - повышение синтеза —» - понижение синтеза

При полном блоке фермента происходит также резкое снижение синтеза альдостерона, в результета чего развивается сольтеряющий синдром. Повышенная потеря солей приводит к дегидратации и гипо­ тонии.

При недостатке другого фермента биосинтеза стероидных гор­ монов коры надпочечников —11p-гидроксилазы —наряду с нарушением синтеза кортизола и альдостерона происходит избыточное образо­ вание минералокортикоида 11-дезоксикортикостерона. Избыток дезоксикортикостерона вызывает артериальную гипертензию. Клинически­ ми проявления данного синдрома является вирилизация на фоне арте­ риальной гипертензии.

4 3 1

Лекция 42

ГОРМОНЫ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ

Половые железы (гонады) - органы, продуцирующие «репродук. тивные» клетки и половые гормоны. Эти две функции тесно взаимо­ связаны, так как для развития репродуктивных клеток требуется высо. кая концентрация половых гормонов. В яичниках образуются яйцеклетки и стероидные гормоны - эстрогены и прогестерон, а в семенни­ ках (яичках) - сперматозоиды и тестостерон.

Мужские половые гормоны (андрогены) Историческая справка

1849 г. - Berthold доказал, что последствия кастрации у петуха исчезают при реимплантации удаленных яичек. Эта дата считается на­ чалом научной эндокринологии.

1889 г. - Brown-Sequard провел на себе опыты по омолаживанию (Действием экстракта семенников быка).

1931 г. - Butenand выделил в чистом виде первое вещество с анд­ рогенным действиемандростерон.

1935 г. - David, Laqueur, RuZicka установили структуру тестосте­ рона и осуществили его синтез. Kochakian доказал анаболический эф­ фект тестостерона.

1968 г. - Bruchovsky, Wilson обнаружили периферическую кон­ версию тестостерона в дигидротестостерон.

1. Синтез, секреция и метаболизм

Андрогены (от греч. andros - мужской) - группа С1У-стероидов (включая тестостерон, дигидротестостерон, андростендион, андростендиол и дегидроэпиандростерон), которые синтезируются главным об­ разом в семенниках, надпочечниках и яичниках.

В продукции андрогенов у мужчин семенникам принадлежит ос­ новная роль. Достаточно отметить, что только 5% главного андрогенатестостерона - образуется вне их. В коре надпочечников вырабатыва­ ются в основном слабые андрогены - дегидроэпиандростерон и андро­ стендион.

Андрогены семенников синтезируются в клетках Лейдига. Син­ тез их существенно не отличается от процесса, протекающего в коре надпочечников. Ключевым этапом также является превращение холестерола в прегненолон под действием ХС-десмолазы. Дальнейшее пре­ вращение прегненолона может происходить прогестероновым (Д4) пу­

432

тем через 17-гидроксипрогестерон и андростендион, или дегидроэпиаНдр°стероновым (Д5) путем, в ходе которого прегненолон превраща­ ется в 17-гидроксипрегненолон и далее дегидроэпиандростерон и тес­ тостерон. В семенниках у человека, по-видимому, преобладает Д5-путь.

Этапы синтеза андрогенов в семенниках

х с

Прогестерон -» 17а-ОН-прогестерон -» Андростендион —►Тестостерон 1-ХС-десмолаза; 2-17а-гидроксилаза; З-Сп-го-лиаза; 4-ЗР-гидроксистероид- дегидрогеназа, Д5-изомераза; 5-17р-гидроксистероиддегидрогеназа; Д4 - путь синтеза; Д5путь синтеза (основной).

Семенники взрослого мужчины синтезируют за сутки 5-12 мг тестостерона, а также слабые андрогены - дегидроэпиандростерон, ан­ дростендион и андростендиол.

Тестостерон

ОН

Скорость образования тестостерона у женщин 0,2-0,3 мг/сутки. 50% тестостерона у них образуется в результате периферической кон­ версии андростендиона в жировой ткани и печени, по 25% —приходит­ ся на кору надпочечников и яичники. В свою очередь андростендион поровну образуется надпочечниками и яичниками.

Семенники секретируют тестостерон эпизодически. Циркадный ритм секреции обеспечивает максимальное его содержание в плазме крови ранним утром (примерно в 7 часов) и минимальное после полуд­ ня (примерно в 13 часов).

Тестостерон присутствует в крови в основном в виде комплекса с секс-гормонсвязывающим глобулином.

Метаболические превращения тестостерона осуществляются двумя путями. Первый путь метаболизма тестостерона протекает глав­

433

ным образом в тканях-мишенях и ведет к образованию более активного андрогена - дигидротестостерона, а также главного эстрогена - 1715эстрадиола.

Наиболее важный метаболит тестостерона —дигидротесто­ стерон — представляет собой наиболее активную форму гормона и

обнаруживается во многих тканях, включая семенные пузырьки, пред­ стательную железу, наружные половые органы, аденогипофиз, печень, почки и кожу. В этих тканях и органах имеется НАДФН-зависимый фермент —5а-редуктаза, катализирующий превращение тестостерона в дигидротестостерон. За сутки образуется приблизительно 400 мкг ди­ гидротестостерона (из них 50-100 мкг в семенниках).

Дигидротестосгерон далее восстанавливается За-кеторедукгазой в относительно неактивный За-андростандиол — главный метаболит дигидротестостерона. Количество За-андростандиола может быть из­ мерено в плазме крови и отражает уровень тканевой активности по превращению тестостерона в дигидротестосгерон.

Тестостерон и его превращение в дигидротестостерон

Второй путь - путь инактивации - включает себя окисление 17гидроксигруппы в 17-кетоГруппу, восстановление Д4-двойной связи и 3-кетогруппы в кольце А стероидного ядра. В результате этого пути, функционирующего во многих тканях, в том числе и в печени, образу­ ются 17-кетостероиды, как правило, лишенные активности или обла­ дающие более слабой активностью, чем исходное соединение. Главные 17-кетостероидные метаболиты тестостерона - это андростерон и его стереоизомеры —эпиандростерон и этиохоланолон.

Андростерон

434

После конъюгации в печени с глюкуроновой или серной кисло­ той эти конечные метаболиты выделяются с мочой.

Определение суммарного содержания П-кетостероидов в моче отражает андрогенную активность сыворотки крови, как у мужчин, так и у женщин.

2. Регуляция стероидогенеза

Функция семенников регулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). ЛГ стимулирует синтез тестостерона клетками Лейдига. ФСГ взаимодействует с клет­ ками Сертоли и способствует синтезу андрогенсвязывающего белка. Этот белок связываег тестостерон и транспортирует его к месту спер­ матогенеза.

3.Механизм действия

■Свободный тестостерон' проникает в клетки через плазматиче­ скую мембрану и связывается там со специфическим внутриклеточным рецептором. В цитоплазме некоторых клеток-мишеней, где имеется

фермент 5а-редуктаза, тестостерон превращается в дигидротесгостет рон. Сродство рецепторов к дигидротестостерону превышает таковое к ' тестостерону. В ядре клетки комплекс гормон-рецептор активирует специфические гены, белковые продукты которых опосредуют многие биологические эффекты гормона. ’

4. Физиологические эффекты

Андрогены, главным образом тестостерон и дигидротестостерон, участвуют в:

1)Половой дифференцйровке. "

2)Сперматогенезе.

3)Развитии вторичных половых признаков.

4)Анаболических процессах..

5)Формировании полового поведения.

435

Терапевтическому использованию мощного протеоанаболического эффекта тестостерона препятствует его андрогенное'действие, осо­ бенно проявляющееся у детей и женщин. Изменение структуры моле­ кулы тестостерона (введение заместителей в Ci6-n, отсутствие СН3при С19или модификация кольца А в стероидном ядре) привело к появле­ нию препаратов с усиленной протеоанаболической активностью при ограниченной андрогенной. Такие соединения получили название ана­ болические стероиды.

Наиболее характерным свойством анаболических стероидов яв­ ляется их способность стимулировать синтез белка в организме. Они оказывают положительное влияние на азотистый обмен и способству­ ют фиксации кальция в костях.

6. Надпочечниковые андрогены

Основными андрогенами, вырабатываемыми корой надпочечни­ ков в довольно значительных количествах (10-20 мг/сут), являются дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион. Оба - слабые андроге­ ны (активность дегидроэпиандростерона и андростендиона в 25-50 раз и 6-10 раз соответственно меньше активности тестостерона) и осуще­ ствляют свои эффекты (особенно андростендион) через превращение в тестостерон во внепеченочных тканях.

436

Дегидроэпиандростерон и андростендион

О

Схема биосинтеза андрогенов коре надпочечников

1-ХС-десмолаза; 2-17а-гидроксилаза; З-Сп-го-лиаза; 4-Зр-гидроксистероид- дегидрогсназа, Д5-изомераза; 5-17р-гидроксисгероид-дегидрогеназа; 6 -

сульфотрансфераза.

Жирньм шрифтом выделены основные секретируемые в кровь продукты.

Большая часть дегидроэпиандросгерона, вырабатываемого корой надпочечников, быстро модифицируется посредством присоединения сульфата, причем половина ДГЭА сульфатируется в надпочечниках, а половина - в печени. Сульфатированный ДГЭА биологически неакти­ вен. Другая часть ДГЭА превращается в более активный андростенди­ он. Небольшое количество андростендиона образуется в надпочечни­ ках из 17а-гидроксипрогесгерона. Восстановление андростендиона по С[7 приводит к образованию тестостерона.

Количество тестостерона, образуемого в надпочечниках у муж­ чин, крайне мало и не играет существенной роли на фоне его общей продукции. В тоже время у женщин тестостерон надпочечникового происхождения составляет 25% от его общей продукции.

АКТГ повышает синтез (через активацию холестеролэстеразы и ХС-десмолазы) и секрецию надпочечниковых андрогенов. Однако надпочечниковые андрогены не влияют на секрецию АКТГ по принци­ пу обратной связи, как глюкокортикоиды.

Надпочечниковые андрогены (кроме тестостерона) в крови свя­ зываются преимущественно с альбумином (на 85-88%), причем до­ вольно слабо.

Выводятся из организма надпочечниковые андрогены с мочой в виде 17-кетостероидов.

437

У взрослых мужчин надпочечниковые андрогены даже после их периферической конверсии в тестостерон обуславливают лишь малую часть общей андрогенной активности.

В отличие от мужчин, у женщин надпочечниковые андрогены обуславливают примерно половину андрогенной активности сыворот­ ки крови, остальное приходится на яичники.

Адреналовая дисфункция, например при синдроме ИценкоКушинга, может вести к существенному увеличению общей андроген­ ной активности с развитием гирсутизма (увеличение роста волос по мужскому типу), акне (угри), а в тяжелых случаях вирилизации (мас­ кулинизации).

7. Дефицит и избыток тестостерона

Снижение уровня тестостерона называют гипогонадизмом, или евнухоидизмом (от греч. eunochus-страж ложа). Первичный гипогонадизм обусловлен процессами, которые непосредственно влияют на се­ менники и вызывают их недостаточность. В основе вторичного гипогонадизма лежит нарушение секреции гонадотропинов.

Общим признаком всех форм гипогонадизма является исчезнове­ ние вторичных половых признаков, прежде всего оволосения, сниже­ ние либидо (от лат. libido-половое влечение) и половой потенции (от лат. potentia-сила).

Избыток тестостерона, обусловленный опухолями гипофиза или семенников, вызывает преждевременное половое развитие у мальчиков.

Женские половые гормоны

Историческая справка

1903 г. - Fraenkel установил значение желтого тела для имплан­ тации яйцеклетки и поддержания беременности.

1929 г. - гинеколог Цондек обнаружил большие количества эст­ рогенов в моче жеребых кобылиц.

Начало 30-х гг. - выяснение структуры эстрогенов.

1934 г. - выяснена структура прогестерона и осуществлен его

синтез.

Наиболее активные женские половые гормоны, вырабатываемые в яичниках, - 17р-эстрадиол и прогестерон.

438

1. Синтез, секреция, механизм действия, транспорт и выделение

Синтез. Эстрогены (от греч. oistros - страсть) - семейство гор­ монов, синтезируемых в яичниках и других тканях. Эстрогены образу­ ются путем ароматизации андрогенов - андростендиона и тестостеро­ на, этапы синтеза которых в яичниках аналогичны таковым в надпо­ чечниках и семенниках. Если субстратом фермента ароматазы служит тестостерон, образуется эстрадиол (Е2); ароматизация андростендиона приводит к образованию эстрона (Ei). В печени эстрон метаболизируется в эстриол. . .

Клетки внутренней теки (клетки, окружающие фолликулы) сти­ мулируются лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и являются источни­ ком андростендиона и тестостерона, которые диффундируют в клетки гранулезы (имеют рецепторы к фолликулостимулирующему гормону) и превращаются в эстрогены. Эта концепция кооперации между клет­ ками получила название “теории двух клеток” (биклеточная теория).

Биклеточная теория образования эстрогенов

Эстрон Эстрадиол

Прогестерон образуется в яичниках, семенниках и надпочечни-

439

ках. У женщин в лютеиновую фазу менструального цикла желтое тед0 секретирует основное количество прогестерона - 20-30 мг/сут. У My^ чин секретируется в кровь около 1-5 мг прогестерона в день.

Существенная часть эстрогенов образуется путем периферИче. ской ароматизации андрогенов. Ароматазная активность обнаружена в адипоцитах жировой ткани, печени, коже, головном мозге и других тканях.

Уровень основного эстрогена - эстрадиола - в плазме крови мужчин составляет 12-34 пг/мл, у женщин в зависимости от фазы ова­ риального цикла-24-300 пг/мл. ■

У мужчин три четверти эстрогенов образуется в результате пе­ риферической ароматизации тестостерона и андростендиона, остальное количество —в семенниках.

Секреция образующихся в яичниках стероидов резко меняется в различные фазы овариального цикла и зависит от скорости их образо­ вания в яичниках. Эти гормоны не накапливаются и секретируются по мере синтеза.

Транспорт. Большинство циркулирующих эстрогенов и прогес­ терон связаны с секс-гормонсвязывающим глобулином.

Механизм действия. В клетках-мишенях имеются специальные белки-рецепторы, которые обуславливают избирательный захват и ак­ кумуляцию гормонов. Следствием ?т>го процесса является образова­ ние специфического гормон-рецепторного комплекса. Достигая ядерного хроматина, он изменяет структуру последнего, уровень транс­ крипции и интенсивность синтеза клеточных белков.

Инактивация эстрогенов и прогестерона происходит в печени включает реакции гидроксилирования и превращения в глюкуронидные и сульфатные конъюгаты, удаляемые с желчью и мочой. Главными экскретируемыми с мочой эстрогенами и прогестинами являются глюкурониды эстриола, эстрадиола и прегнандиола (5р-прегнан-3а,20а- диол). Около 50% метаболитов экскретируется с мочой, а другие 50% попадают с желчью в кишечник, откуда большая часть возвращается в печень по портальной системе.

2. Физиологические эффекты эстрогенов и прогестерона

Эстрогены, главным образом, поддерживают функции женской репродуктивной системы, ответственны за вторичные половые призна­ ки и половое поведение.

Относительная эстрогенная активность основных эстрогенов распределяется следующим образом; 17[3-эстрадиол —1; эстрон - 1^’ эстриол - 1/60.

440