Лекция 31. Взаимодействие лекарственных средств

1.Фармакологическое

2.Фармацевтическое

взаимодействие после введения ЛВ в организм

1. фармакокинетика (количественный эффект)

2. фармакодинамика (качественный эффект)

3. химическое, фармакохимическое взаимодействие в средах организма

4. изменение условий, в которых действует ЛВ под влиянием других ЛВ

• взаимодействие до введения ЛВ в организм (при производстве, хранении, смешивании в шприце)

• практически всегда нецелесообразно

Взаимодействие на этапе всасывания ЛВ (чаще при пероральном введении)

1. изменение pH желудка (влияние на ионизацию и растворение веществ)

Путем пассивной диффузии хорошо всасываются липофильные неполярные вещества. Сдвиг pH в щелочную сторону вызывает ослабление всасывания слабых органических кислот.

Например, тетрациклины+блокаторы H⁺-помпы→снижение всасывания тетрациклинов

2. изменение скорости опорожнения желудка (ЛВ, всасывающиеся в кишечнике)

Почти все слабые органические основания всасываются в кишечнике.

Например, парацетамол+метоклопрамид (прокинетик, вызывает тонизацию нижнего пищеводного сфинктера, повышение перистальтики желудка, открытие привратника→ускорение эвакуации)→повышение скорости всасывания парацетамола.

Например, парацетамол+М-ХБ→снижение скорости всасывания.

3. изменение перистальтики кишечника

Например, ЛВ+слабительные, АХЭ→ЛВ не успевает всасываться. Клинически значимо нарушение всасывания ЛВ, которые изначально всасываются медленно - ГКС, дигитоксин.

4. образование неактивных комплексов, адсорбция веществ на поверхности частиц других ЛВ

Например, комплексы, выводящиеся из организма:

• тетрациклины+Fe²⁺

• тетрациклины+антациды, молочные продукты (содержащие Ca²⁺)

Например, адсорбция ЛВ:

• C_акт+H₂S (метеоризм)

• C_акт+ЛВ→снижение всасывания

5. угнетение активности транспорта через слизистую кишечника (практически все водорастворимые витамины)

Два ЛВ, всасывающихся активным транспортом могут конкурировать за транспортные системы, в результате снижается всасывание.

Например, дифенин+фолаты→не всасывается дифенин (поэтому, если при лечении эпилепсии развивается гиповитаминоз фолиевой кислоты, необходимо вводить её парентерально).

6. взаимодействие при парентеральном введении

Например, адреналин+новокаин→снижение всасывания новокаина из мест введения за счёт сужения сосудов→увеличение времени действия, снижение побочных эффектов при резорбтивном действии (например, для снижения действия на ЦНС).

Взаимодействие на этапе транспорта, депонирования, распределения ЛВ.

ЛВ могут вытеснять друг друга из связи с белками крови, при этом действие освобожденных ЛВ повышается (повышение концентрации свободной фракции), возможно, его токсическое действие, повышение фармакологического эффекта.

Необходимые условия:

• для вытеснения ЛВ связывание должно быть велико (90%)

• вещества из класса слабых органических кислот

Например:

• антикоагулянты непрямого действия (слабые органические кислоты)

• сульфаниламиды

• бутамид

• НПВП

• дифенин

• кислота этакриновая

Взаимодействие на этапе биотрансформации.

Метаболизм ЛВ (повышение гидрофильности) осуществляется в основном в печени, следовательно, сочетание ЛВ+индукторы СМО вызывает снижение терапевтического действия (ингибиторы СМО – наоборот).

Влияние индукторов начинается не сразу и проходит не сразу после отмены, следовательно, возможно взаимодействие при 2-м и при последующих назначениях ЛВ.

1. индукторы СМО:

• фенбарбитал

• бутадион

• гризеофульвин

• карбамазепин

• изониазид

• рифампицин

2. ингибиторы СМО:

• левомицетин

• аминазин

• кислота мефенамовая (НПВП)

• циметидин

• фуразолидон

• метронидазол

• сульфаниламиды

Взаимодействие возможно на этапе без участия СМО.

Например, леводопа+карбидопа→снижение периферических побочных эффектов леводопы (карбидопа - ингибитор ДОФА-декарбоксилазы)

Взаимодействие на этапе выведения ЛВ

1. повышение/снижение выведения ЛВ почками при изменении pH мочи другими ЛВ

• повышение выведения при снижении pH (слабые органические основания)

• аминогликозиды

• имизин

• кодеин

• морфин

• новокаин

• рифампицин

• хинидин

• хлорохинин

• цефалоридин

• эритромицин

• повышение выведения при повышении pH (слабые органические кислоты)

• барбитураты

• бутадион

• кислота налидиксовая

• пенициллины, тетрациклины

• салицилаты

• сульфаниламиды

Эти вещества не подвергаются реабсорбции, т.к. утрачивают липофильность.

Диакарб – энергично защелачивает мочу (выводится Na⁺ и HCO^3-)→диуретик при отравлении ЛВ из класса слабых органических кислот.

NH₄Cl - диуретик для выведения слабых органических оснований (закисление мочи).

2. угнетение первым ЛВ канальцевой секреции другого ЛВ

Например:

• пробеницид (противоподагрическое) вызывает снижение секреции бензилпенициллина, индометацина.

• фуросемид вызывает снижение секреции салицилатов, бензилпенициллина.

• спиронолактон вызывает снижение секреции дигоксина.