45. Цитокины: определение, клетки-продуценты, группы, функции. Интерлейкины, хемокины, факторы некроза опухолей: строение, функции. Колониестимулирующие факторы.

Цитокины – разнообразная, группа растворимых межклеточных коммуникационных молекул пептид­ной природы, обладающих регуляторными и эффекторными свойствами, которые продуцируются стимулированными клетками. Они регулируют рост, дифференциацию и функцию многих типов клеток, улучшают кооперацию между ними и определяют спектр их биологической активности. Активность цитокинов проявляется локально в очень низких концентрациях (пико- и наномолярных) и важна в механизмах воспаления, естественного и приобретенного иммунитета. Действуют по эстафетному принципу: воздействие цитокина на клетку вызывает образование ею других цитокинов (цитокиновый каскад).

1. Регуляторы воспаления: ФНОа, ИЛ1, ИЛ6, ИЛ12.

2. Регуляторы активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов: ИЛ2, 4, 13.

3. Регуляторы иммунного воспаления: ИЛ5, ИЛ9, ИЛ10, ИЛ12.

4. Факторы роста и дифференцировки: ИЛ3, ИЛ7, ИЛ11.

Классификация цитокинов. Основные группы цитокинов: ИФ, ИЛ, ФНО, колониестимулирующиефакторы, трансформирующие ростовые факторы, хемокины. В зависимости от типа клеток, продуцирующих цитокины, их делят на монокины (ИЛ-1, ФНО), синтезируемые моницитами, макрофагами, и лимфокины (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и др.), синтезируемые лимфоцитами.

Интерфероны. В ответ на адсорбцию на мембране клеток-мишеней вирусных частиц или их стимуляцию вирусной НК, а также другими стимуляторами.

ИФ-а секретируется мононуклеарными клетками (моноцитами и лимфоцитами), анти-вирусный, - бактериальный, -опухолевый. Действие реализуется посредством ингибирования репликации РНК или ДНК микроба под воздействием олигоаденилат-синтетазы, которую продуцируют интерферонсодержащие клетки. Противоопухлевое действие обусловлено угнетением клеточной пролиферации, а также способностью вызывать апоптоз опухлевых клеток.

ИФ-в продуцируется фибробластами и некоторыми эпителиальными клетками после их стимуляции эндотоксинами бактерий. Механизм тот же.

ИФ-гамма Т-лимфоцитами и NK-клетками. В 1000 раз активнее. Биологические эффекты у-ИФ отличаются. Он синтезируется в процессе иммунного ответа в результате антигенспецифического распознавания и активации соответствующих клонов Т-хелперов1. Данная субпопуляция Т-хелперов является наиболее важным элементом КИО и отвечает за реализацию реакций ГЗТ. Этот механизм формирования специфической резистентности особенно важен для защиты организма от внутриклеточных патогенов, таких как микобактерии, листерии, вирусы. Гамма - интерферон способен стимулировать противомикробную активность макрофагов и ЕК.

Интерлейкины - низкомолекулярные пептиды, выполняющие функцию коммуникационных сигнальных биомолекул между различными популяциями лейкоцитов. Около 30. Продуцируются макрофагами, нейтрофилами, тучными, Т-лимфоцитами, базофилами, эндотелиоцитами.

ИЛ-1 – синтезируется Мн, и Мф и др. клетками: активатор Т-хелперов, эндогенный пироген, важен в развитии воспаления.

ИЛ-2 – синтезируется активированными Т-хелперами, ростовой фактор Т-лимфоцитов.

ИЛ-3 – синтезируется Т- и В-лимфоцитами, тучными клетками, гемопоэтический фактор.

ИЛ-4, 5, 6 – синтезируется Т-лимфоцитами, тучными клетками, эозинофилами, В-ростовой и В-дифференцировочный фактор.

ИЛ-8 – продуцируется Мф, гепатоцитами, эндотелиоцитами, основной хемотаксический фактор для нейтрофилов.

ИЛ-10 – продуцируется Тлф, Мф, Влф, тучными клетками, Эф, ингибирует функцию Т-лимфоцитов.

ИЛ-12 – продуцируется Мф, дендритными клетками, ЕК и лимфоцитами, регуляторный хелперный цитокин - стимулирует рост, дифференцировку и функцию Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, ЕК, ЦТЛ.

Факторы некроза опухолей (ФНО).

Кахексин (а) – моноциты, Т- и В-л. Стимулируют местное воспаление, синдром септического шока, лихорадку, повреждение клеток.

Лимфотоксин (в) - Т- и В-л. Медиатор воспаления. Индуцирует апоптоз клеток.

Колониестимулирующие факторы (КСФ) - группа цитокинов, которые образуются многими типами клеток в тканях или крови, а свою специфическую биологическую активность проявляют в ККМ, где стимулируют кроветворение. Гранулоцитов (КСФ-Г), Моноцитов (КСФ-М), Гранулоцитов и моноцитов (КСМ-ГМ).

Ростовые факторы. Большая и разнородная группа факторов, объединенных способностью определять способности эмбриогенеза, заживления ран и репарации тканей. К ним относятся: трансформирующий ростовой фактор, фактор роста фибробластов, фактор роста нервов.

Трансформирующий ростовой фактор-β (TGF-β) –иммуносупрессор, подавляет иммунный ответ, когда теряется его необходимость (например при ликвидации инфекции). Продуцируется многими типами клеток, включая В- и Т-лимфоцитами, моноцитами.

Хемокины - низкомолекулярные цитокины, ответственные за хемотаксис клеток (привлекают в очаг воспаления лимфоциты и лейкоциты). Продуцируются гранулоцитами, моноцитами, лимфоцитами, тромбоцитами, фибробластами, клетками эпителия чаще всего на действие ИЛ-1, ИЛ-6, а также при повреждениях.

46. Иммунитет: определение, виды иммунитета. Врождённый и приобретённый иммунитет. Факторы иммунной и неиммунной природы врождённого иммунитета. Механизмы распознавания в системе врождённого иммунитета.

Иммунитет – совокупность биологических процессов и механизмов, направленных на сохранение гомеостаза и защиту организма от инфекционных и других генетически чужеродных для него агентов.

Виды иммунитета:

1. Естественный 2. Приобретенный (антимикробный, антитоксический).

1. Активный (постинфекционный, поствакцинальный) 2. Пассивный (постсывороточный, плацентарный).

Иммунитет естественный — невосприимчивость организма к возбудителям инфекционных заболеваний, видовая. В основе лежат естественные неспецифи­ческие механизмы, обеспечивающие резистентность к широкому кругу патогенов.

1. Неспецифические факторы – совокупность защитных факторов, направленных на элиминацию широкого круга патогенов. Эти факторы являются универсальными, детерминируются многими генами, передаются по наследству, являются видовыми.

• Неиммунные – барьеры (кожа, слизистая), секрет потовых, сальных, слюнных желез (содержит разнообразные бактерицидные вещества), желез желудка (соляная кислота и протеолитические ферменты), нормальная микрофлора (антагонисты патогенных микроорганизмов).

• Иммунные – гуморальные (система комплемента, лизоцим, в-лизин, трансферрин и др.), клеточные (фагоцитарная реакция, работа ЕК)

Важные для защиты физиологические факторы: Температура тела - многие микробы плохо растут при 37°С. Кислород - высокое парциальное содержание кислорода угнетает рост микробов (анаэробов) в тканях легких. Гормональный баланс (избыточное выделение гормонов - стероидов - резко снижает защитные функции организма). Возраст: дети до трех лет и пожилые люди - старше 75 лет - более подвержены инфекциям из-за ослабления иммунитета.

Приобретенным иммунитетом называют такую не­восприимчивость организма человека или животных к инфекци­онным агентам, которая формируется в процессе его индивидуального развития и характеризуется строгой специфичностью. Может быть активным и пассивным.

Распознавание в системе врожденного иммунитета:

1. Возможности для распознавания ограничены геномом и высокой скоростью ответа, микробы очень гетерогенны и вариабельны.

2. Объекты для распознавания должны быть: универсальными, высоко консервативными, отсутствовать на собственных тканях.

3. Требуется исключить повреждение собственных клеток и молекул: отсутствие мишени для распознавания, присутствие нейтрализующих факторов, распознавание своего и запрещение атаки.

Объекты (структуры) распознавания

1. Пептидогликан грам+ бактерий

2. ЛПС грам- бактерий

3. Маннаны бактерий и грибов

4. 2-нитевая РНК вирусов

5. СpG-содержащая ДНК бактерий и вирусов

6. Флагеллин бактерий и простейших

7. Формил-Мет-Лей-Фен-пептиды бактерий.

Рецепторы системы врожденного иммунитета

1. Рецепторы для распознавания микробов - результат эволюции/отбора и совершенствования полезных молекул - закреплены наследственно.

2. Такие рецепторы имеют широкую специфичность: распознают скорее структуру вещества, чем конкретные детали.

3. Эти рецепторы стратегически экспрессированы на клетках системы врожденного иммунитета: эпителий, все типы эффекторных клеток системы врожденного иммунитета.

4. При активации эти рецепторы немедленно вызывают эффекторный ответ:

   • уничтожение, лизис, фагоцитоз;

   • организацию воспаления;

   • организацию специфического иммунного ответа.

Рецепторы системы врожденного иммунитета

1. Лектины С-типа:

• Коллектины – распознают углеводы МО, опсонизация и активация СК.