Антихолинэстеразные средства

(М, Н - холиномиметики непрямого действия)

Механизм действия. Структурно похожие на ацетилхолин, эти препараты связываются с холинэстеразой. Образующийся комплекс либо медленно диссоциирует (обратимая ингибиция), либо не спосбен к диссоциации (необратимая ингибиция). В обоих вариантах происходит накопление эндогенного ацетилхолина, стимулирующего М- и Н- холинорецепторы,

что обуславливает эффекты антихолинэстеразных средств.

Возбуждение М- холинорецепторов приводит к сужению зрачка, понижению внутриглазного давления, спазму аккомодации, повышению сократительной функции гладкой мускулатуры ЖКТ, бронхов, матки, мочевого пузыря, секреции желез (слюнных, пищеварительных, потовых), урежению сердечного ритма.

Возбуждение Н-холинорецепторов приводит к облегчению проведения нервного импульса к скелетной мускулатуре и к усилению ее сократимости.

В малых дозах антихолинэстеразные средства стимулируют ЦНС, а в больших – угнетают.

Третичные амины (физостигмин, галантамин) проникают через биологические мембраны, в том числе через ГЭБ, и оказывают выраженное влияние на ЦНС. Четвертичные аммониевые производные (прозерин, пиридостигмин, дистигмин) трудно проникают через ГЭБ.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы осуществляется за счёт взаимодействия веществ с теми же участками фермента, с которыми связывается ацетилхолин. Эта связь может быть обратимой и необратимой.

Классификация антихолинэстеразных средств.

Силу и продолжительность действия антихолинэстеразных средств определяет прочность их связи с ферментом.

1. Препараты обратимого действия.

Обратимые ингибиторы вызывают временное угнетение холинэстеразы.

К ним относятся физостигмина салицилат, галантамина гидробромид (соединение третичного азота)- хорошо всасывается в ЖКТ, проникает через ГЭБ и действует на ЦНС;

Неостигмина метилсульфат (прозерин), амбенония хлорид (оксазил) четвертичные азотсодержащие вещества, плохо всасываются при энтеральном введении и действуют в основном периферически.

2. Препараты необратимого действия.

Необратимые ингибиторы – армин и фосфорорганические соединения (ФОС)связывают холинэстеразу прочно. Холинэстеразная активность синапсов восстанавливается только после биосинтеза новых молекул фермента. ФОС используется в качестве инсетицидных средств. К препаратам необратимого действия относятся и БОВ: табун, заман, зарин- средства химического нападения.

Применение в медицине:

1. Для лечения глаукомы (кроме галантамина, который вызывает местное раздражающее действие);

2. Для лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря; с этой целью лучше применять не проникающие ЦНС (прзерин, оксазил);

3. Для лечения миастении (слабость скилетной и мимической мускулатуры в связи с нарушением нервно-мышечной передачи), вялых параличей, парезов, невритов, полиневритов;

4. При мышечных параличах, связанных с нарушением деятельности головного и спинногомозга, н-р, после травм, инсультов, полимиелита; в этих случаях используют галантамин, проникающий в ЦНС;

5. При передозировке антидеполяризующих (недеполяризующих) миорелаксантов; чаще применяется прозерин, как препарат периферического и более короткого действия.

Неостигмин (прозерин) – синтетическое ЛС, является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ и оказывает преимущественное действие в периферических тканях. Применяется при миастении, мышечной дистрофии, параличах, двигательных нарушениях, связанных с невритами, полиневритами, остаточных явлениях после травм головного мозга, полиомиелита, менингита, энцефалита, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря, слабой родовой деятельности. Прозерин является антагонистом М-холиноблокаторов и курареподобных средств с антидеполяризующим типом действия. Противопоказан при эпилепсии, бронхиальной астме, стенокардии, атеросклерозе, беременности.

Галантамин (нивалин) – алкалоид, содержащийся в клубнях подснежников. Выпускается в виде галантамина гидробромида. Является третичным амином, проникает через ГЭБ и обладает центральной активностью. Аналогичными свойствами обладает Физостигмин (физостигмина салицилат).

Применяется при полиневритах, нарушениях мозгового кровообращения, полиомиелите, детском церебральном параличе, деменции (нарушении памяти), при миастении, атонии внутренних органов.

Дистигмина бромид (убретид), Пиридостигмина бромид (калимин) – синтетические ЛС, обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу. Применяются при атонии кишечника и мочевого пузыря, миастении, параличе поперечно - полосатых мышц.

За счёт фосфорилирования ацетилхолинэстеразы осуществляется необратимое угнетение её активности на длительный срок. Таким действием обладают фосфорорганические соединения (ФОС), из которых медицинское применение в лечении глаукомы приобрели Фосфакол и Армин в виде глазных капель.

Но к ФОС относится также большая группа инсектицидов, применяемых для уничтожения насекомых (хлорофос, карбофос, дихлофос и др.), а также используемые в сельском хозяйстве фунгициды, гербициды и др.

При их применении часто возникают отравления, имеющие следующие симптомы: миоз (сужение зрачка), слюнотечение, потоотделение, рвота, бронхоспазм, понос. Могут возникнуть судороги, психомоторное возбуждение, кома и остановка дыхания. При острых отравлениях ФОС прежде всего необходимо удалить отравляющее вещество с места введения, кожные покровы промыть 3-5 % раствором натрия гидрокарбоната. При попадании ФОС внутрь – промыть желудок, дать слабительные и адсорбирующие средства. Если ФОС поступили в кровь, то проводят форсированный диурез, гемосорбцию, гемодиализ.

В качестве функциональных антагонистов при отравлении ФОС используют М-холиноблокаторы (атропин и др.), а также реактиваторы холинэстеразы – дипироксим и изонитрозин. Они связываются с ФОС, разрушают фосфорно-энзимную связь и восстанавливают активность фермента. Эти ЛС эффективны лишь в первые часы после отравления.

34