Протокол № 22

Алгоритм Ведения беременности после ВРТ (ЭКО+ПЭ)

Шифр МКБ - 10

Z31.1 Искусственное оплодотворение

Z32.1 Беременность подтвержденная

Z33 Состояние, свойственное беременности

Z35.0 Наблюдение за течением беременности у женщин с бесплодием в анамнезе

Особенности течения беременности после ЭКО и ПЭ.

Благоприятный исход беременности после ЭКО составляет 73,1% случаев:

– частота преждевременных родов - 33,6% (в популяции – 5–12%);

– прерывание (невынашивание беременности) – в 35% случаев (в популяции -20%);

– эктопическая беременность 10,6% (в целом в популяции -6%);

– многоплодная беременность – 20–35% (в популяции – 0,4–1,6% );

– частота показателя «takebabyhome», по данным международного регистра результатов лечения методами вспомоготельной репродукции (1998), как правило, не превышает 6–19% из расчета на ПЭ и 56-78% из числа всех клинически подтвержденных беременностей.

Осложненное течение беременности после ЭКО связано с повышенной гормональной нагрузкой в связи с искусственной стимуляцией суперовуляции, наличием аутоантител, в том числе, AТ к ХГЧ, эстрадиолу, прогестерону, антитиреоидных AТ, антифосфолипидных AТ, предшествующим осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом, многоплодием, активацией вирусно-бактериальной инфекции, плацентарной недостаточностью вследствие недостаточной инвазии трофобласта в эндометрий и миграции клеток цитотрофобласта в стенки спиральных артерий матки.

Потери беременности после ЭКО.

I триместр – самопроизвольный аборт, неразвивающаяся беременность, анэмбриония, эктопическая беременность -38,4%

Эмбрионические потери – 21,2%, из них ранние эмбрионические – 52%.

I и II триместр – 31,2%

– III триместр – антенатальная гибель плода – 19,7%

Причины прерывания беременности после ЭКО.

– генетические нарушения (наследуемые от родителей или возникающие deпоvо);

– эндокринные нарушения (недостаток лютеиновой фазы, гиперандрогения, диабет и др.);

– инфекционные причины;

– иммунологические (аутоиммунные и аллоиммунные нарушения);

– тромбофилические нарушения (приобретенные, тесно связанные с аутоиммунными нарушениями, врожденные);

– патология матки (пороки развития, внутриматочные синехии, истмико-цервикальная недостаточность).

План лабораторного обследования во время беременности, возникшей в результате ВРТ:

• клинический анализ крови;

• анализ крови на сифилис, ВИЧ-инфекцию, гепатиты В,С;

• биохимический анализ крови;

• общий анализ мочи, бак посев мочи;

• исследование системы гемостаза, включая маркеры активации внутрисосудистого тромбогенеза;

• определение волчаночного антикоагулянта, антифосфолипидных AТ к фосфохолину и фосфосерину; кариотипирование супругов и определение AТ системы HLA I и II классов;

• уровень ХГЧ в динамике;

• анализ влагалищного отделяемого с окраской по Граму;

• определение АТ к ХГЧ;

• бактериологическое исследование материала из влагалища и канала шейки матки с количественным определением концентрации условно-патогенных микроорганизмов;

• иммунофенотипирование клеточного и гуморального звеньев иммунитета (клетки СД 56+16+, СД 19+5+, иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG), определение уровня блокирующих At в смешанной культуре лимфоцитов, интерферонового статуса (соотношение провоспалительных и регуляторных цитокинов);

• выявление вируса простого герпеса (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ), хламидий, гонококков, трихомонад в материале из канала шейки матки путем ПЦР;

• УЗИ.

Генетические причины потерь беременности после ВРТ:

• Генетические факторы в структуре причин привычного невынашивания составляют 3—6%

• При прерывании беременности до 5—6 недель ведущими причинами являются особенности кариотипа родителей (транслокации и инверсии хромосом)

• В отличие от привычного невынашивания при потерях беременности после ЭКО генетических нарушений в виде транслокации и инверсии хромосом не отмечается, однако частота полиморфизма хромосом (малые хромосомные варианты) достаточно высоки.

Полиморфизм хромосом следует рассматривать как хромосомный груз, который может быть ответственным за прерывание беременности.

Иммунологические причины потерь беременности после ВРТ.

• В последние годы много внимания в мире уделяется роли системы НLА в репродукции, защите плода от иммунной агрессии матери, в формировании толерантности к беременности

• Особое значение для невынашивания имеет совместимость мужа и жены по аллелям II класса более, чем по 3 антигенам.

• Считается, что при совместимости по системе НLА по аллелям II класса более чем по 3 антигенам не образуются противоотцовские АТ, играющие роль блокирующего фактора, защищающего эмбрион от иммунной агрессии клеток матери в момент инвазии трофобласта, плацентации.

Отдельные АГ системы НLА можно рассматривать как генетические маркеры некоторых патологических состояний:

• Наличие у обоих родителей.

• АГ В14, В35 - возможность развития у ребенка АГС.

• АГ В18 - велика возможность рождения ребенка с аномалиями развития.

• АГ В27 -высок риск невынашивания.

• Наличие у мужа АГ ДQa 201- в 50% анэмбриония.

Прегравидарная подготовка.

• Применение лимфоцитоиммунотерапии для подготовки к беременности и в I триместре позволяет доносить беременность в 90% случаев.

• Альтернативная терапия: иммуноглобулин человеческий 25 мл в/в капельно №3.

Иммунологические нарушения аутоиммунные:

• высокий уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-I, ИЛ-6, ТНФ, ИФН&);

• высокий уровень лимфокинактивированных NК (LAK - в активации участвуют антигены плода) - СД 56+, 16+, СД 56+,16+, 3+;

• высокий уровень клона клеток СД 19+, 5+, участвующих в продукции АТ к ХГЧ, прогестерону;

Прегравидарная подготовка: назначение глюкокортикоидов (метипред 4-6 мг, преднизолон 5-7,5 мг) в репродуктивном цикле и под контролем иммунологических тестов в ранние сроки беременности.

Аутоиммунизация к ХГЧ

Процесс аутоиммунизации к ХГЧ обусловлен с одной стороны предшествующим эндокринным заболеванием (чаще наружным генитальным эндометриозом), а с другой стороны – назначением гонадотропинов в программе стимуляции суперовуляции и переноса эмбриона. Предполагается, что антитела к чХГ продуцируют клон клеток CD19+5+. При повышении уровня этих клеток увеличено содержание аутоантител к гормонам, имеющим важнейшее значение для нормального развития беременности: эстрадиола, прогестерона, хорионического гонадотропина (Beer A.E. и соавт. 1996), вследствие чего среди прочих дисгормональных нарушений (неадекватная реакция на стимуляцию овуляции, синдром «резистентности яичников», преждевременное «старение» яичников и преждевременная менопауза) отмечается недостаточность лютеиновой фазы.

Помимо непосредственного влияния на перечисленные гормоны отмечается: медленный прирост ХГ, повреждение желточного мешка, появление субхориальных гематом, недостаточность подготовительных к имплантации реакций в эндометрии и децидуальной ткани:

• децидуальное воспаление и некроз,

• нарушение образования фибриноида и избыточное отложение фибрина;

• нарушение процессов плацентации.

Врачебная тактика во время беременности.

• При подтверждении факта беременности лабораторными данными (показатели эстрадиола и B-субъединицы чХГ) проводится определение уровня аутоантител к чХГ и исследование системы гемостаза. В случае преимущественного повышения агрегационной активности тромбоцитов используются антиагреганты (курантил в дозе 75-150 мг в сутки, со II триместра беременности – аспирин по 500 мг через день или тромбоасс по 100 мг ежедневно в течение 14 дней).

• При вовлечении в патологический процесс плазменного звена применяются низкомолекулярные гепарины под контролем гемостазиограммы.

Тромбофилические и аутоиммунные нарушения:

- наличие высокого уровня АТ к фосфолипидам (фосфосерину, холину, глицеролу, инозитолу);

- наличие ВА и высокого содержания АТ к кардиолипину.

Причиной угрозы прерывания беременности могут быть циркуляция АФА определенных классов (фосфотидилсерина и фосфотидилхолина, играющих роль «клея» при формировании и адгезии синцитиотрофобласта) и ВА.

Аутоантитела к фосфолипидам могут возникать под влиянием экзогенных (инфекционных) и эндогенных стимулов. Экзогенные стимулы, как правило, ведут к образованию транзиторных антител, которые не вызывают тромбоэмболических осложнений (например, антитела, образующиеся при реакции Вассермана).

Качественным проявлением действия определенных уровней как «иммунных» так и «инфекционных» аутоантител к фосфолипидам на состояние гемостаза является ВА. В ряде случаев под влиянием рациональной противовоспалительной терапии циркуляция ВА прекращается.

Приобретённые тромбофилии.

Высокий уровень АТ к кардиолипину, ВА других АФП приводят к тромбофилическим нарушениям и плод погибает за счет тромбозов, инфарктов плаценты, ее отслойки и развития плацентарной недостаточности.

Прегравидарная подготовка:

• Плазмаферез для удаления ВА, АФА.

• Глюкокортикоиды в фертильном цикле (5 мг преднизолона или 4 мг метипреда) в сочетании с дезагрегантами или НМГ, а затем в течение всей беременности и 10-15 дней послеродового периода.

• При наличии врожденных тромбофилий, начиная с фертильного цикла и в течение всей беременности проводят лечение НМГ и антиагрегантами.

• В случае гипергомоцистеинемии - назначением больших доз фолиевой кислоты до 800 мкг, витаминов группы В.

• Для снижения роли инфекционно-воспалительных факторов невынашивания проводится профилактика реактивации вирусной и бактериальной инфекции, часто возникающих на фоне приема глюкокортикоидов:

инфузии иммуноглобулина человеческого нормального с целью стимуляции собственной продукции иммуноглобулинов трижды через день в дозе 25 мл или по 50 мл 2 раза через день, повторно вводят в 24 недели беременности и перед родами;

применение интерферона альфа-2 в свечах по 1 млн ЕД в течении 10 дней, или интерферона человеческого рекомбинантного альфа-2 + (комплексный иммуноглобулиновый препарат сухой по 2 свечи в сутки в течении 10 дней) с 12 нед беременности.

Ранние сроки беременности после ВРТ.

Характерный симптом угрозы прерывания беременности после ВРТ в I триместре – кровянистые выделения из половых путей часто в результате низкой плацентации, отслойки хориона с образованием ретрохориальных, ретроамниотических гематом.

При отслойке хориона или плаценты показана гемостатическая терапия.

С большим успехом применяются селективные ингибиторы фибринолиза – транексамовая кислота (в/в капельно или в таблетках по 250-500 мг трижды в сутки), ангиопротектор этамзилат (дицинон по 2 мл в/м 2-3 раза в день или по 1 таблетке трижды в день) до остановки кровотечения. После организации гематомы с целью восстановления локальной гемореологии назначаются препараты системной энзимотерапии (вобэнзим по 3 драже 3 раза в день) для быстрейшего рассасывания гематомы.

Следует особо отметить, что усиление гормональной терапии при наличии кровянистых выделений патогенетически не оправдано, а, наоборот, оказывает противоположный эффект (вследствие усугубления гемостазиологических нарушений).