Критерії ефективності і безпеки застосування|вживання| препаратів, які використовуються при порушенні жовчовиділення.

Лабораторні: визначення рівня жовчних кислот в крові і жовчі (при патології кількість жовчних кислот в крові збільшується, а в жовчі зменшується). Підвищення жовчних кислот в крові приводить|призводить,наводить| до гемолізу, лейкопенії, порушуються процеси згортання крові. При загостренні хронічного запалення печінки і жовчовивідних шляхів|колій,доріг|, підвищується ШЗЕ, кількість лейкоцитів, збільшується вміст білірубіну, активність АЛаТ|, АСаТ|, лужної| фосфатази.

Параклінічні: дуоденальне зондування, контрастна холецистографія. Ультразвукове сканування.

Клінічні: висока концентрація хелатів в крові викликає|спричиняє| брадикардію, артеріальну гіпотензію, шкірне|шкіряне| свербіння|сверблячку,зуд|, жовтяницю|жовтуху|, ксантоми, симптоми неврозу (підвищена стомлюваність, дратівливість, головний біль), біль в правому підребер'ї або епігастрії, збільшення розмірів печінки, диспепсичні розлади.

Ііі. Препарати, які використовуються при ферментативній недостатності підшлункової залози

X. Ферменти підшлункової залози

Недостатність функції підшлункової залози найчастіше зустрічається при хронічному панкреатиті, кістофіброзі підшлункової залози, або резекції підшлункової залози. Коли секреція панкреатичних ферментів знижується нижче 10% від норми, виникає мальдигестія жирів та білків, що може призвести до стеатореї, креатореї, мальабсорбції вітамінів та втрати ваги.

Фармакодинаміка.

Для забезпечення нормального процесу травлення треба, щоб вміст ферментів у дванадцятипалої кишки становив 10—20% від тієї кількості, що виділяється за умов максимальної стимуляції підшлункової залози у здорових осіб. Відповідна доза становить 8—10 г панкреатину (100—150 тис. ОД FIP ліпази) на добу. У разі абсолютної недостатності підшлункової залози хворому потрібно отримувати понад 25 г панкреатину (400 тис. ОД FIP ліпази) на добу, однак максимальна добова доза не повинна перевищувати 1—1,5 млн. ОД FIP ліпази.

Фармакокінетика.

При призначенні ферментних препаратів необхідно враховувати, що при кислому середовищі у шлунку (рН <4,0—4,5) відбувається інактивація панкреатичних ферментів. Так, у процесі проходження через кисле середовище шлунка "незахищених" ферментів втрачається понад 80% активності ліпази, понад половини активності трипсину (на активності амілази це позначається менше). Тому при призначенні ферментних препаратів доцільно обирати ті препарати, в яких передбачено захищення ферментів від агресивного середовища шлунка. До способів збереження активності ферментів, що входять до складу ферментних препаратів, насамперед ліпази, належать: лікарські форми ферментів з кислотостійкою оболонкою, паралельне призначення антисекреторних засобів (Н₂-блокаторів, антацидів, що містять алюміній), призначення ферментів рослинного і фунгального походження, збільшення співвідношення ліпаза/протеаза, інгібування хімотрипсину.

Найефективнішим способом збереження активності ферментів серед перелічених є наявність кислотостійкої оболонки. Паралельне призначення з ферментними препаратами антисекреторних засобів у разі замісної терапії донедавна було досить популярним. Однак їх потрібно призначати протягом такого ж терміну, як і ферментні препарати. Якщо йдеться про замісну терапію ферментними препаратами, то часто вона призначається на тривалий термін. За умови тривалого приймання антисекреторних засобів збільшується ймовірність розвитку побічних ефектів; крім того, можливе збільшення метеоризму, послаблення випорожнень, зумовленими основним захворюванням, тому додаткове призначення Н₂-блокаторів не є доцільним.

Перспективним вважають введення до препарату ферментів не тваринного, а рослинного, мікробного, фунгального походження. Вони мають ширшу субстратну специфічність, стійкість до інгібіторів ферментів підшлункової залози і стабільність у кислому середовищі. Ферментні препарати, які містять рослинні ферменти, менш активні, ніж ті, основу яких складає тваринний панкреатин.

Вибір препарату для замісної терапії залежить від складу препарату (активність ферментів та їх співвідношення), форми випуску (для замісної терапії хронічного панкреатиту доцільніше використовувати ферментні препарати у вигляді мінімікросфер, мікросфер, мікротаблеток; двооболонкових препаратів), рівню рН та стану моторики дванадцятипалої кишки, адекватності дози і тривалості прийому препарату.

Підбір ферментного препарату та його дозування проводять з урахуванням стану зовнішньої секреції підшлункової залози. Визначальним фактором при виборі препарату для замісної терапії є активність ліпази, що міститься в ньому. У разі мінімального зниження дебіт-години ліпази (не менше 5 тис. ОД/год), нормальних показниках гідрокарбонатів, відсутності стеатореї, нормативного вмісту еластази I у калі, початкова доза ліпази коливається від 10 до 20 тис. ОД FIP ліпази за добу. Якщо діагностують помірне зниження дебіт-години ліпази (3,5—5 тис. ОД/год), зменшення вмісту гідрокарбонатів, відсутності стеатореї, вмісту еластази I у калі в межах 100—200 мкг/г, початкова доза ліпази складає 20—40 тис. ОД FIP ліпази за добу. Початкову добову дозу ліпази підвищують більше 40 тис. ОД FIP у тому випадку, якщо зареєстроване виражене зниження дебіт-години ліпази (менше 3,5 тис. ОД/год), зменшення вмісту гідрокарбонатів, наявність стеатореї, зниження еластази I у калі <100 мкг/г.

Крім активності ліпази, вибір препарату для замісної терапії залежить від рівня продукції інших ферментів та вмісту протеаз (трипсин, хімотрипсин прискорюють інактивацію ліпази), від варіанту порушення випорожнень (великі дози ліпази закріплюють, жовчогінні компоненти послаблюють) та рівня шлункової секреції (на тлі низької секреції показані ферментативні препарати, що містять пепсин чи інші протеолітичні ферменти, на тлі значної шлункової секреції показані препарати з кислотостійкою оболонкою), а також від вираженості метеоризму (на тлі значного здуття живота варто призначати препарати, що містять симетикон, целюлозу, активоване вугілля) та дисфункції жовчного міхура (у разі гіпотонічно-гіпокінетичної форми показані препарати, що містять жовчні кислоти).

Форма випуску ферментного препарату є надзвичайно важливою для замісної терапії. Препарат має бути двооболонковим. При цьому перша оболонка — капсула, що містить мікросфери, розчиняється в кислому середовищі, вивільнюючи ці мікросфери вже в шлунку. Цим забезпечується їх добре змішування з хімусом уже в шлунку. Друга — ентеросолюбільна оболонка — розчиняється в дуоденальному просвіті, внаслідок чого вивільнюються активні ферменти. Мікросфери повинні мати малий розмір, бо потрібно, щоб вони без перешкод евакуювалися зі шлунку разом з хімусом. Доведено, що при діаметрі мікросфер понад 2,5 мм вони затримуються в шлунку, тобто розвивається асинхронізм хімусу і ферментного препарату. "Золотим стандартом" у замісній терапії може бути препарат, що містить мікросфери діаметром 0,7—1,6 мм, причому у 80% випадків їхній діаметр не перевищує 1,25 мм, тобто мікросфери практично являють собою мінімікросфери. Принципова важливість малого розміру мінімікросфер і неможливість використання таблетованих препаратів для замісної терапії зумовлені тим, що таблетки в кислотостійкій оболонці надходять у дванадцятипалу кишку після хімусу. Тому таблетовані ферментні препарати для замісної терапії не досить ефективні. Малий розмір мікросфер, крім адекватного змішування ферментного препарату з хімусом, забезпечує велику площу зіткнення ферментів з харчовим субстратом. Мікросфери повинні мати власну кислотостійку оболонку для збереження активності ферментів у порожнині шлунка. У той же час ця оболонка має бути ентеросолюбільною, тобто розчинятися і вивільнювати ферменти при рН 5,5—6,0. Саме такий показник рН характерний для дуоденального вмісту, де ферменти повинні вступати в процес травлення.

Ефективність замісної терапії ферментними препаратами оцінюють за припиненням схуднення чи поступовим збільшенням маси тіла, зменшенням послаблення чи нормалізації консистенції випорожнень, зменшенням диспепсії та поліпшенням показників копроскопії.

У наступній таблиці наведені ферментні препарати, що досить широко використовуються в Україні.

Торгова назва препарату	Ліпаза	Протеази	Амілаза	Додаткові компоненти
Креон 25000	25 000	1000	18 000	-
Креон 10000	10 000	600	8 000	-
Мезим форте	3 500	250	4 200	-
Панзинорм форте	6 000	Трипсин (450 ОД) + хімотрипсин (1500 ОД)	7 500	Пепсин (50 ОД), холева кислота, хлористоводнева кислота, амінокислоти
Фестал	6000	300	4500	Компоненти жовчі, геміцелюлаза
Панцитрат 10000	10000	500	9000	-
Панкреаль Кіршнера	5500	300	5300	Папаїн, целюлаза
Ензимтал, мг	-	Папаїн (30 мг)	Фунгальна амілаза 1:1200 (50 мг)	Симетикон, активоване вугілля, нікотинамід
Пепфіз, мг	-	Папаїн (20 мг)	Фунгальна діастаза 1:2000 (20 мг)	Симетикон, натрію карбонат, калію гідрокарбонат, кислоти

Взаємодії.

Взаємодія з іншими препаратами не відома.

Показання.

Ферментні препарати призначають при недостатності екзокринної функції підшлункової залози – хронічному панкреатиті, панкреатектомії, тотальній гастректомії, раку підшлункової залози, при операціях накладання шлунково-кишкового анастомозу, при обструкції панкреатичного або загального жовчного протоку, муковісцидозі.

Спосіб застосування.

Ферментні препарати призначаються при кожному прийомі їжі. Капсули слід ковтати, не розжовуючи. Доза ферментів підбирається індивідуально, в залежності від віку та ваги хворого, ступеню панкреатичної недостатності, вмісту жирів в раціоні. Терапію починають в дозі 10000-25000 одиниць за ліпазою під час кожного прийому їжі, що забезпечує вірогідне зменшення стеатореї у більшості клінічних випадків.

Наведена нижче таблиця містить рекомендації з підбору дози поліферментного препарату* у хворих на хронічний панкреатит відповідно до показників еластази фекалій.

Стан екзокринної функції підшлункової залози	Показники еластази фекалій, мкг/г	Рекомендована доза препарату ОД FIP ліпази на добу
Нормальна екзокринна функція підшлункової залози	Більше 200	50 000
Помірна виражена екзокринна недостатність підшлункової залози	100-199	100 000
Виражена екзокринна недостатність підшлункової залози	Менше 100	150 000

* - лише для мікрокапсульованих препаратів панкреатину в ентеросолюбільній оболонці.

Побічні дії.

Ферменти підшлункової залози добре переносяться. Надлишкові дози можуть викликати діарею та біль у животі. При використанні високих доз підвищений вміст пуринів у екстрактах підшлункової залози може призводити до гіперурикозурії та утворення ниркових каменів.

Залежно від складу, ферментні препарату діляться на наступні|слідуючі| групи:

1. Панкреатичні ензими, до складу яких входить амілаза, ліпаза, трипсин (панкреатин, креон|, мезим-форте, трифермент|, панкурмен|, пангрол|).

2. Складні ферменти, які містять|утримують| панкреатин, компоненти жовчі, геміцеллюлозу| (дігестал|, фестал|, ензістал|, панстол|).

3. Комбіновані ферменти (панзінорм-форте (комбінація ліпази, амілази, трипсину, хімотрипсину, холевої кислоти, амінокислот).

Перша група препаратів (панкреатичні ензими) застосовують при наявностіі клінічних симптомів|вияві| панкреатичної недостатності (стеаторея, нудота, блювота, бурчання в животі, метеоризм, біль в лівому підребер’ї|, втрата ваги).

Панкреатин у вигляді порошку або пігулок|таблеток| застосовується 3-4 рази на день перед їжею|їдою| або під час їжі|їди|.

Креон – панкреатин, що містить|утримує| ліпазу, амілазу, протеазу|. У капсулах призначають по 3-4 рази разом з їжею.

Препарати другої групи містять|утримують| компоненти жовчі і геміцелюлозу|, що сприяє розщеплюванню рослинної клітковини в тонкому кишечнику, підсилюють|посилюють| моторику шлунково-кишкового тракту. Екстракт жовчі діє холеретично|, забезпечуючи емульгування жирів. Ці препарати призначають при недостатності екскреторної| функції підшлункової залози в поєднанні з|із| патологією печінки, жовчовивідної системи.

Третя група (ферменти підшлункової залози і компонентів жовчі, пепсину і гидрохлоридов| амінокислот) забезпечують нормалізацію процесів травлення у|в,біля| хворих з|із| гипоацидным| і анацидним гастритом (панзинорм|).