Иммунопатология

Выделяют 4 типа иммунопатологии: извращенная реактивность, основной формой которой является аллергия; [мунопатология, обусловленная аутоагрессией; иммунодефициты и опухоли иммунной системы.

Аллергия (гиперчувствительность)

Общее понятие. Термин аллергия (alios - другой, ergon -действие) ввел австрийский педиатр Ц. Пирке для опреде-1ия изменений реагирования организма ребенка при Секционных заболеваниях. Исходя из этого, в рубрику глергия» первоначально включали практически все па-югические состояния и болезни, в основе которых де­ли анергия, гипергия и гиперергия, т. е. полное отсут-ие реакции, пониженная или повышенная реактив-ть организма. Теперь под аллергией понимают неадек-ный по силе иммунный ответ организма на повторное действие определенного вещества-агента (аллергена), занный с повышенной к нему чувствительностью (ги-чувствительностью) и проявляющийся целым рядом альных или системных специфических реакций, рирода и классификация аллергенов. Аллергию вы-ают многочисленные субстанции, но, в основном, низ-олекулярные вещества с молекулярной массой 5-15 кД, о проникающие через слизистые оболочки и быстро ывающиеся с белками организма. По резервуару их зования все аллергены делят на экзоаллергены, по­ющие извне, и эндоаллергены, образующиеся в самом низме. Экзоаллергены по путям поступления и проис-дения, в свою очередь, подразделяют на пять групп: яционные (цветочная пыльца растений и пыль с отью, остатками шерсти, волос, пуха и пера); пищевые (молоко, яйца, ягоды, лук, шоколад и др.); лекарственные (пенициллин, сульфаниламиды и др.); промыт­ые (формалин, бензол, пестициды и т. д.); инфекционныe (грибы, вирусы, бактерии).

Типы аллергических реакций

По скорости проявления выделяют два основных типа эгических реакций — гиперчувствительность немедленного (ГНТ) и замедленного (ГЗТ) типов, а по иммуноло­гическим механизмам их возникновения - четыре - ана­филактический (ГНТ), цитотоксический, иммунокомплекс-ный и ГЗТ (I, II, III и IV типы по классификации П. Джел-ла и Р. Кумбса).

Анафилактический тип гиперчувствительности. К ана­филактическому типу реакций относят анафилактический шок, крапивницу (системные реакции), аллергические дерматит, ринит-конъюнктивит, диарею, тошноту, рвоту, бронхиальную астму (преимущественно локальные реак­ции). Нередко их называют иммунологическими реакция­ми реагинового типа, так как все они опосредованы цито-фильными IgE, имеющими сродство к тучным клеткам и базофилам. Вырабатываются они в лимфоидной ткани слизистых оболочек (включая брыжеечные и бронхиаль­ные узлы), где сосредоточена одна из основных популяций тучных клеток, имеющих к ним рецепторы, и где быстро формируются Т-хелперы типа Тх2, активирующие выра­ботку IgE путем секреции ИЛ-4 (см. «Субпопуляции Т-лим-фоцитов»). При этом не вызывает сомнения, что выработка IgE может быть связана с ослаблением супрессорного конт­роля. Не исключается, что в развитии анафилактического типа гиперчувствительности участвуют также сывороточ­ные IgE, концентрация которых у лиц с атопическими бо­лезнями (бронхиальная астма, крапивница, сенная лихо­радка) возрастает на несколько порядков.

В развитии реакций анафилактического типа различа­ют три фазы: иммунологическую, патохимическую (фаза биохимических реакций) и патофизиологическую (фаза клинических проявлений).'

В иммунологической фазе повторно попадающий в ор­ганизм аллерген вступает в специфическую реакцию с IgE, фиксированными на рецепторах тучных клеток и ба-зофилов, вызывая образование на их мембранах иммунных комплексов, которые служат источником активиру­ющих сигналов дегрануляции обоих типов клеток.

В патохимической фазе, наступающей вслед за дегра-нуляцией тучных клеток и базофилов, сохраняющих жиз­неспособность, высвобождаются гистамин, гепарин, хемо-таксические факторы для нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, тромбоксаны, продукты метаболизма арахидоновой кислоты (лейкотриены и простагландины), вызы­вающие спазм гладких мышц и повышающие проницае­мость капилляров, что способствует всасыванию аллерге­нов в ткани и развитию аллергического воспаления. Ее усиливают, воздействуя на тучные клетки и нейтрофилы, малые пептиды СЗа и С5а, отщепляющиеся от соответ­ствующих фракций комплемента в процессе одновремен­но происходящей его активации. При этом нарушается де­ятельность ферментных систем и может изменяться кол­лоидный состав и свертываемость крови.

Патофизиологическая фаза является следствием взаи­модействия освободившихся из тучных клеток и базофи­лов медиаторов с вторичными мишенями, каковыми мо­гут являться эндотелий сосудов, гладкие мышцы, лейко­циты крови, тромбоциты, что, в частности, выражается в виде отека слизистых оболочек и кожных покровов, по­краснения и припухлости (крапивница, ринит-конъюнкти­вит), удушья в результате спазма гладкой мускулатуры бронхов (астма)i других местных реакций, а при резких нарушениях деятельности сердечно-сосудистой системы -внезапно возникающим анафилактическим шоком.

Характеристика анафилактического шока. Анафи­лактический шок - самая тяжелая форма общесистемной гиперчувствительности немедленного типа, в самом на­звании которой определена ее трагическая сущность. Наиболее тяжело протекает он у морских свинок. Воспроизво­дя анафилактический шок у этих животных, вначале сен­сибилизируют их лошадиной сывороткой, вводя ее под­кожно, внутрибрюшинно или внутривенно. Эффективной оказывается даже доза 0,000001 мл. Готовность морских свинок отвечать анафилактическим шоком возникает спустя 9-12 дней инкубации и совпадает с моментом появ­ления в их крови антител. Реализуется шок при соблюде­нии двух условий: 1) повторная, или разрешающая доза сыворотки должна превышать сенсибилизирующую в 10-100 раз и быть не менее 0,1 мл; 2) для развития шока разрешающую дозу сыворотки необходимо вводить в кро­воток (внутривенно или внутрисердечно).

Картина шока у всех особей животных одного и того же вида одинакова и не зависит от природы антигена, кото­рым сенсибилизируют и воспроизводят анафилаксию. Так, у морской свинки анафилактический шок проявля­ется сразу же после введения разрешающей дозы сыворотки. Вначале у животного возникает одышка, беспокой­ство и судороги всего тела, затем оно погибает при явлени­ях непроизвольной дефекации и мочеиспускания. При вскрытии грудной полости отмечаются резкая эмфизема легких как следствие спазма гладкой мускулатуры брон­хов, кровоизлияния в слизистые и серозные оболочки. У других животных внешние признаки анафилактического шока такие же, как у свинок, однако патолого-анатомическая картина, в связи с неодинаковым распределением в органах и тканях гладкой мускулатуры, существенно различается. Так, у кроликов спазмируются легочные арте­рии и расширяется правый желудочек сердца, а у собак -печеночные вены, что приводит к застойным явлениям в печени и увеличению ее массы.

У человека анафилактический шок возникает при вве­дении гетерологических иммунных сывороток, антибио­тиков и других лекарственных препаратов. При его воз­никновении у людей учащается пульс, повышается темпе­ратура тела, возникает одышка, отеки, боли в суставах, высыпания, судороги, резко нарушается деятельность сердечно-сосудистой системы, что может заканчиваться падением кровяного давления, потерей сознания и смер­тельным исходом.

Цитотоксическая гиперчувствительность. В эту груп­пу аллергических реакций включают иммунопатологи­ческие процессы, при которых цитотоксический эффект опосредован специфическими иммуноглобулинами или аутоантителами класса IgG, которые могут взаимодей­ствовать с активированным по классическому пути комплементом, NK-клетками, лизирующими нагруженные антителами клетки-мишени, или макрофагами, фагоци­тирующими опсонизированные клетки. К такого рода ги­перчувствительности относят реакцию на переливание не­совместимой крови и реакцию резус-отрицательной женщины, беременной Rh-положительным плодом; некото­рые формы лекарственной непереносимости, приводящей к гемолитической анемии; системную красную волчанку, ревматоидный артрит и другие коллагенозы; аутоиммун­ный тиреотоксикоз.

Иммунокомплексные реакции. Образование иммун­ных комплексов - естественная иммунная реакция орга­низма. Образующиеся при этом преципитаты после свя­зывания комплемента быстро растворяются и выводятся с мочой или же фагоцитируются и расщепляются. Одна­ко при избытке антигена, дефиците комплемента и нару­шении фагоцитоза формируются нерастворимые преци­питаты. Накапливаясь, они откладываются в сосудах и на многочисленных структурах, экспрессируемых Fc-pe-цепторы. В местах отложения иммунных комплексов ре­гистрируется большое количество активированных макрофагов, нейтрофилов и тучных клеток; агрегация тром­боцитов и формирование микротромбов с освобождением вазоактивных веществ; накопление анафилатоксинов СЗа и СЗб, кининов, гистамина, протеиназ; многих цито-кинов (включая ФНО и хемокины) и других медиаторов гиперергического воспаления, заканчивающегося нек­розом тканей. Классическими примерами такого типа аллергии могут служить феномен Артюса и сывороточ­ная болезнь.

Феномен Артюса - местная (локальная) гиперергическая реакция с образованием глубоких незаживающих язв в коже и подкожной клетчатке у кроликов, которым 5— 7 раз через 5-6 дней подкожно вводили лошадиную сыво­ротку. Феномен Артюса сравнительно легко передается пассивно путем парентерального введения сыворотки сен­сибилизированного донора с последующей подкожной инъекцией реципиенту разрешающей дозы лошадиной сыворотки.

Сывороточная болезнь - системная иммунокомплексная реакция у людей. Она развивается при повторном вве­дении чужеродной иммунной сыворотки, но если вво­дится в большом количестве и не разрушается в организме до 9-12 дней, когда в крови реципиента в высоком титре появляются антитела, то возникает также у несенсибили-зированных лиц. В зависимости от места отложения им­мунных комплексов при сывороточной болезни возника­ют артриты, нефриты, васкулиты, боли, отеки, зуд, реже -другие ее проявления.

Гиперчувствительность замедленного типа. ГЗТ - тип реакций, опосредованный не гуморальными, как три предшествующих типа гиперчувствительности, а клеточ­ными факторами. Эффекторными клетками при этом типе гиперчувствительности являются не ЦТЛ, как совсем не­давно полагали, а воспалительные Txl-хелперы. Обяза­тельным условием проявления ГЗТ, как и других типов аллергии, является предварительная сенсибилизация организма, которая в эксперименте достигается внутри-кожным введением антигена в полном адъюванте Фрейн-да (см. «Вакцины») с последующей транспортировкой антигенных пептидов дендритными клетками в паракор-тикальные зоны лимфоузлов, где они, контактируя с СВ4⁺-Т-лимфоцитами, индуцируют их превращение в Txl-клетки. Существенную роль в таком направлении дифференциации Т-хелперов играют повышенная экспрессия на вспомогательных клетках молекул МНС класса II и секретируемый ими ИЛ-12. Готовность отве­чать ГЗТ на разрешающую дозу антигена возникает спус­тя 5-7 сут. В развитии локальной кожной реакции раз­личают две фазы - раннюю, быстро и бесследно исчезаю­щую реакцию воспаления в виде инфильтрации кожи нейтрофилами, которая возникает спустя несколько ча­сов после введения разрешающей дозы антигена, и позд­нюю (основную фазу), обусловленную мононуклеарными клетками, проявляющуюся через 48-72 ч образованием папулы, которая подвергается некрозу. Запуск этой и других клеточных реакций ГЗТ (контактной гиперчув­ствительности на пикрилхлорид, парафенилендиамин, динитрохлорбензол и красители, лекарственной чувствительности на антибиотики), естественно, осуще­ствляют сенсибилизированные Txl-клетки, активирую­щие вначале резидентные макрофаги, а затем и мигриру­ющие в очаг иммунного воспаления. При этом исключи­тельно важную роль в патогенезе ГЗТ играют уинтерфе-рон, ФНО а и β, ИЛ-2, ГМ-КСФ, продуцируемые Txl-клетками, ИЛ-1, ИЛ-6, вырабатываемые макрофагами, а также хемокины, выделяемые теми и другими эффек-торными клетками. Перечисленный набор цитокинов стимулирует слияние фагосом, содержащих микробы, с лизосомами у макрофагов, генерируя образование ими активных форм кислорода и оксида азота, обладающих микробоцидными свойствами, а также индуцирует секрецию воспалительных цитокинов. При развитии неэф­фективной реакции ГЗТ на внедрение инфекционных агентов, которые не поддаются разрушению, формирует­ся инфекционная гранулема, в центральной части кото­рой находятся возбудители, гигантские и эпителиоид­ные клетки, окруженные валом Т-лимфоцитов, предо­храняющих диссеминацию инфекционных агентов.

Инфекционная аллергия. Развитие инфекционной ал­лергии (гранулемы) и ее сущность впервые описал Р. Кох. Повторно заражая морскую свинку микобактериями ту­беркулеза, он обнаружил необычно бурную реакцию на них больного животного. На месте подкожного введения суперинфицирующей дозы в считанные часы некротизи-ровалась ткань, возникала язва, и вместе с ее содержимым удалялись туберкулезные бактерии, что предупреждало их распространение в регионарные лимфоузлы и через кровь во внутренние органы свинки.

Подобное состояние гиперчувствительности характер­но для многих инфекционных заболеваний, но интенсив­ность проявления этой аллергической реакции не имеет столь яркого характера, как при туберкулезе.

Обычно инфекционная аллергия возникает при хрони­ческих инфекциях, реже - при остропротекающих.

Являясь по своей природе иммунологическими, аллер­гические реакции у больных часто усугубляют течение инфекционных процессов. Например, возникновение ка­верн (полостей) на месте туберкулезных бугорков в легких приводит к диссеминации микобактерий туберкулеза и возникновению новых очагов. Закономерно возникающая гиперчувствительность при инфекционных болезнях поз­воляет использовать аллергические пробы в их экспресс-диагностике.