Теории антителообразования и взаимодействия антител с антигенами

Теория «боковых цепей». Механизм образования ан­тител и их взаимодействие с антигенами впервые обос­новал в теории «боковых цепей» П. Эрлих (1898). Пред­ставив клетку в виде атомных групп и радикалов, он как химик полагал, что центрально расположенные группи­ровки могут определять ее видовую специфичность, а поверхностные («боковые цепи») - выполнять функцию рецепторов антигенов. Соединяясь с ними, клетка, по мнению П. Эрлиха, затем вырабатывает их так много, что они, не удерживаясь на мембране, отщепляются и поступают в кровь, где функционируют как антитела, способные связывать микробы и токсины. При этом П. Эрлих представлял, что клетка якобы может иметь антитела трех порядков: антитела первого порядка, обусловливающие нейтрализацию токсина, имеют одну группу связывания, которая соединяется с гаптеном ан­тигена; антитела второго порядка, вызывающие реак­ции агглютинации и преципитации, обладают группой связывания и эффекторной группой склеивания или осаждения антигенов; антитела третьего порядка, связывающие комплемент, содержат две группы связы­вания: одна вступает в реакцию с антигеном, а другая -с комплементом.

Современные теории антителообразования подразделя­ют на три группы: 1) инструктивные - теории прямой и непрямой матрицы; 2) селекционные - теории непрямого отбора и селекции клонов антителообразующих клеток; 3) дерепрессии генов.

Теория прямой матрицы. Выдвигая эту теорию в 1930 г., Ф. Брейнль и Ф. Гауровитц предполагали, что синтез ан­тител в клетках происходит на детерминантах антигена, которые, являясь матрицей, определяют структуру и кон­фигурацию антигенсвязывающих центров (рис. 66, а). Выработанные таким образом под воздействием антигенов иммуноглобулины с центрами связывания в виде слепков детерминант антигена приобретают высокую степень специфичности и способность реагирования лишь с компле­ментарными гаптенами.

Теория непрямой матрицы. Создатели этой теории Ф. Вернет и Ф. Финнер в целом разделяя идею матричного характера формирования специфичности иммуноглобу­линов, в 1949 г. высказали гипотезу опосредованного воз­действия антигенов на генотип антителообразующих кле­ток (рис. 66, б). При этом непрямая информация образова­ния комплементарных антигену иммуноглобулинов пере­дается потомкам клеток.

Большой научной ценности теория «боковых цепей» и матричные теории антителообразования в настоящее вре­мя не имеют, но на их основе формировались селекцион­ые теории и теория дерепрессии генов.

Теория непрямого отбора. Выдвинутая в 1955 г. Н. Йерне теория непрямого отбора допускала наличие в организме многочисленных антителопродуцирующих клеток, а в кро­ви - спонтанно выработанного огромного набора антител ко всевозможным антигенам. Антителообразование к каждо­му из них объяснялось тем, что комплекс антитело - анти­ген побуждал выработку только таких иммуноглобулинов, которые в нем содержались. Таким образом, антиген в ан­тител ообразовании выполнял роль селектора, а не сигналь­ного индуктора.

Теория селекции клонов антителообразующих клеток. Разработанная Ф. Бернетом в 1959 г. теория селекции клонов антителообразующих клеток постулирует: в про­цессе длительной эволюции в организме сформировалась гетерогенная популяция антителообразующих клеток, способных продуцировать антитела определенной специ­фичности; антителообразование детерминировано геноти­пом и не зависит от антигена; антиген лишь стимулирует (селекционирует) клоны тех антителообразующих кле­ток, которые имеют к нему специфические рецепторы; в ответ на антигенный стимул происходит пролиферация антителообразующих клеток, а параллельно - и диффе­ренциация предадаптированных клеток в плазмоциты, продуцирующие преддетерминированные по структуре и, главное, - специфичности - иммуноглобулины (рис. 67). Теория Ф. Бернета допускает, что в момент перехода ис­ходных клеток в дифференциацию они могут вырабаты­вать несколько видов иммуноглобулинов. В дальнейшем в присутствии антигена-индуктора одно направление син­теза иммуноглобулина закрепляется, а остальные репрес­сируются. Те клетки, в которых синтез иммуноглобулина не закрепляется, погибают. Кроме того, в результате взаи­модействия антигена образуются не до конца дифферен­цированные клетки иммунологической памяти. Возмож­но, в клетках памяти все направления синтеза иммуногло­булинов, за исключением одного, репрессированы. По­вторное внедрение антигена для этих клеток служит не сиг­налом для осуществления выбора синтеза определенного

и ммуноглобулина, как для исходных клеток, а директив­ным включателем уже детерминированной дифференциа­ции и пролиферации.

Данная теория охватывает многие стороны иммуните­та. Объясняя процесс антителообразования селекцией ан­тигеном соответствующих клонов клеток-предшественни­ков или отбором только некоторого количества из них, она допускает мутационное формирование иммунокомпетентных клеток в онтогенезе. С позиций этой теории стало воз­можным объяснить состояние толерантности организма к собственным антигенам, под воздействием которых в эмб­риональном периоде происходит гибель клеток со специ­фическими для них рецепторами.

Теория Ф. Бернета стала ключевой и определяющей в развитии современной иммунологии, в частности иммуногенетики.

Теория дерепрессии генов. Теория допускает, что иммунокомпетентная клетка может вырабатывать антитела самой различной специфичности. По минимальным рас­четам, ее код содержит информацию, достаточную для формирования 175 ООО антигенсвязывающих центров ан­тител. Однако способность генов детерминировать про­дукцию такого количества антител репрессирована. Пред­полагается, что антиген соединяется с ферментом, кото­рый обусловливает синтез репрессора и, снимая его действие, индуцирует антителообразование.

Теория взаимодействия антител с антигенами. По во­просу механизма реагирования антигенов с антителами

Рис. 68. Взаимодействие антител (Ат) с антигенами (Аг): а - «решетка», б - «каркас»; 1 - Аг; 2 - Ат

имеется несколько гипотез. П. Эрлих предполагал, что иммунологические реакции протекают по типу химиче­ских и, в частности, представлял, что взаимодействие ток­сина с антитоксином протекает, как реакция между силь­ной кислотой и сильной щелочью. Вскоре, однако, выяс­нилось, что в основе реакции иммунитета лежит адсорб­ционный процесс, специфичность которого определяется строением детерминантных групп антигенов и соответ­ствующих им по заряду, структуре и конфигурации анти-генсвязывающих центров антител.

Относительно характера соединения антитела с антиге­ном существуют две гипотезы. По мнению П. Маррека, ре­акция взаимодействия антигена с антителом обусловлена разноименностью их электрических зарядов (рис. 68). Прочность соединения зависит от количества и полноты совпадения

реагирующих групп антигена и антитела. При оптимальном соотношении антител и антигенов их моле­кулы в специфических комплексах располагаются в чере­дующемся порядке и образуют своеобразные «решетки». Л. Полинг рассматривает взаимодействие антитела с антигеном как процесс реагирования двухвалентных и по­ливалентных структур. Он считает, что при полном насы­щении всех валентностей образуются комплексы антиге­на и антитела в виде «каркаса».

Представленные формы реагирования находят подтверж­дение при прямых электронно-микроскопических иссле­дованиях различных иммунных реакций, в которых участвуют разнообразные антигены и антитела.

Идиотипы антител как регуляторы иммунного ответа. Вырабатываясь под воздействием антигенов, антитела, связываясь и разрушая их, постепенно ингибируют и прекращают иммунный ответ. Вместе с тем, обладая свой­ствами антигенов, они, по гипотезе Н. Йерне, могут осу­ществлять регуляцию иммунитета в сложных сетевых взаимодействиях идиотип-антиидиотип между лимфоци­тами различных Т- и В-субпопуляций. Для понимания этого механизма напомним, что каждый специфический антигенсвязывающий фрагмент антитела имеет свой ха­рактерный набор идиотипов. В общей массе в организме животных их многие миллионы. Так как огромное разно­образие идиотипов антител, по мнению Н. Йерне, обуслов­лено многообразием природных антигенных детерми­нант, то распознающие их лимфоциты должны распозна­вать также идиотипические детерминанты всех антител, в том числе цитофильных, т. е. самих лимфоцитарных ре­цепторов. И действительно, так оно и есть. Толерантности к идиотипам у иммунной системы не возникло вследствие ничтожно малых (следовых) их количеств.

И ммунизированное каким-либо внешним антигеном животное сначала будет вырабатывать против него специ­фические антитела, затем - антитела к идиотипам анти­тел, а далее - антитела к антиидиотипическим антителам и т. д. Такой цепной тип реакций, дающих «сеть» аутоантител, возникает, когда большая часть выработанных на антигенный стимул иммуноглобулинов имеет одинако­вый идиотип. При этом наряду с процессом выработки аутоантител к доминантному идиотипу активируются соот­ветствующие клоны Т-клеток. Те и другие способны ингибировать или усиливать ответ лимфоцитов, имеющих рецепторы к данному идиотипу. Через взаимодействия идиотип-антиидиотип лимфоциты функционально связа­ны между собой в замкнутую идиотипическую сеть.