Кировский государственный медицинский институт
Кафедра общей и клинической фармакологии
Методическая разработка для самостоятельной подготовки студентов 3 курса лечебного и педиатрического факультетов, г. Киров 1999 год
Составитель: ассистент Захарова С.Г.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ, ФИБРИНОЛИЗ. МАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА
Систему гемостаза, обеспечивающую жидкое состояние крови в сосудах и образование сгустка при их повреждении, можно представить в виде трех звеньев: 1. образование фибрина (свертывание крови) 2. расщепление фибрина ( фибринолиз) 3. тромбоцитарное звено.Лекарственные средства, влияющие на систему гемостаза, используются при патологических состояниях, обусловленных внутрисосудистым тромбообразованием или патологической кровоточивостью.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ, ДЕЙСТВУЮЩИХ
Н А СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА
I. Средства, понижающие свертывание крови(антикоагулянты)
1.Антикоагулянты прямого действия
а) гепарин
б) низкомолекулярные гепарины
(фрагмин, эноксапарин, фраксипарин, сулодексид)
в) прямые ингибиторы тромбина (десульфатогирудин, гиру-
лог)
2. Антикоагулянты непрямого действия
(неодикумарин, фенилин, варфарин, синкумар)
II. Средства, способствующие свертыванию крови (гемостатики)
(викасол, фибриноген, тромбин)
III. Тромболитики (фибринолитики)
1) препараты 1 поколения (стрептокиназа, урокиназа)
2) препараты 2 поколения (Т-АП)
IV. Ингибиторы фибринолиза
(аминокапроновая кислота, амбен, контрикал).
V. Антиагреганты (АСК, тиклид)
Вещества, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)
Они делятся на 2 группы:
1. Антикоагулянты прямого действия, действующие на факторы свертывания непосредственно в крови (гепарин, низкомолекулярные гепарины, прямые ингибиторы тромбина)
2. Антикоагулянты непрямого действия, угнетающие образование факторов свертывания в печени (неодикумарин, фенилин, синкумар, варфарин)
Гепарин. Его название происходит от hepar (печень), из которой он был впервые получен в 1916 году. В настоящее время гепарин вырабатывается из легких крупного рогатого скота. Это естественный противосвертывающий фактор организма, препятствующий свертыванию крови, и сохраняющий ее в жидком состоянии. В организме гепарин вырабатывается тучными клетками. В них он хранится в неактивном состоянии и оттуда поступает в кровь. В организме гепарин разрушается ферментом гепариназой.
Основным фармакологическим свойством гепарина является его способность вызывать гипокоагуляцию, т.е. предотвращать свертывание крови. Его эффект непрямой. Сначала гепарин связывается с белком плазмы антитромбин III, а затем уже комплекс гепарин-антитромбин III нейтрализует активированные плазменные факторы свертывания IX, Х, ХI, ХII. Кроме того, гепарин обладает антитромбиновой активностью. Степень гипокоагуляции, вызываемая гепарином, зависит не только от введенной дозы, но и от содержания в крови антитромбина III. При недостаточном содержании антитромбина III снижается эффект гепарина.
Оценка клинического эффекта гепарина производится по времени свертывания крови. Нормальное время свертывания - 5 минут. После введения гепарина оно удлиняется пропорционально дозе.
Антикоагулянтную активность гепарина принято выражать в единицах действия (ЕД). Гепарин для инъекций выпускается с активностью 5000, 10000 и 20000 ЕД в 1 мл.
Антикоагулянтный эффект - это то, ради чего гепарин используется в клинической практике. Но кроме влияния на свертывание крови гепарин оказывает и другие клинически гораздо менее значимые эффекты: он снижает агрегацию тромбоцитов, подавляет гиалуронидазу, является физиологическим антагонистом гистамина, серотонина, альдостерона и АКТГ, тормозит реакцию антиген-антитело.
Показания:
Гепарин используется для профилактики и лечения тромбоза в организме, а также экстракорпорально при проведении гемодиализа, гемосорбции и искусственного кровообращения. Гепарин также используется для лечения уже сформировавшегося тромбоза (тромбофлебит) и его осложнения (эмболия легочной артерии); для лечения больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.
Дозировка и пути введения:
Различают лечение низкими, средними и высокими дозами гепарина. Низкие дозы используются исключительно для профилактики венозного тромбоза у послеоперационных больных и в остром периоде инфаркта миокарда. Для этого 5000 ЕД вводится подкожно в область белой линии живота каждые 12 часов. При этом время свертывания крови не меняется.
Средние дозы гепарина (7,5-10 тыс. ЕД) используются в лечении тромбофлебита, острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии. При этом для достижения лечебного эффекта необходимо удлинение времени свертывания с нормальных 5 минут до 10-15 минут (т.е. в 2-3 раза). Необходимо отметить, что гепарин не влияет на сам тромб, но предупреждает увеличение его размеров за счет продолжения тромбообразования.
Высокие дозы гепарина используются для лечения массивной эмболии легочной артерии, осложненной кардиогенным шоком. Предусматривается увеличение времени свертывания в 3-4 раза.
Оптимальным методом введения гепарина является непрерывное внутривенное введение с помощью автоматического шприца из расчета 1000 ЕД в час. Возможно введение в виде болюса (т.е. одномоментно) каждые 4-6 часов. Внутримышечное введение гепарина болезненно и вызывает образование гематом.
Противопоказания:
Противопоказанием к использованию гепарина является кровотечение или кровоизлияние. Введение гепарина недопустимо перед любой хирургической манипуляцией (операция, пункция) из-за неизбежного кровотечения на фоне гепарина.
Осложнения:
Самыми частыми и тяжелыми осложнениями лечения гепарином являются кровотечение и кровоизлияние. Кровотечения могут быть носовые, почечные или из ЖКТ. В этих случаях следует пропустить введение препарата. Если кровотечение значительное, то следует прибегнуть к нейтрализации гепарина с помощью протамина сульфата (5 мл 1% раствора внутривенно). Другим серьезным осложнением гепаринотерапии является тромбоцитопения, поэтому рекомендуется контолировать число тромбоцитов в крови.
Препараты низкомолекулярного гепарина:
(фрагмин, эноксапарин, фраксипарин, сулодексид)
Они представляют собой фракции или фрагменты гепарина, имеющие молекулярную массу от 3400 до 6500 дальтон, в отличие от обычного нефракционированного гепарина с молекулярной массой 12000-16000 дальтон. Низкомолекулярные гепарины не влияют на инактивацию тромбина антитромбином III, но сохраняют способность катализировать инактивацию фактора Ха. При одинаковой антикоагуляционной активности низкомолекулярные фракции гепарина обладают рядом преимуществ перед обычным гепарином:
1. Более продолжительная антитромботическая активность
2. Биодоступность после глубокой подкожной инъекции составляет около 90% (у обычного гепарина 15-20%), что позволяет назначать их подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью
3. Низкая частота развития тромбоцитопений
Применяются для профилактики и лечения тромбозов.
Прямые ингибиторы тромбина (десульфатогирудин, гирулог)
Прототипом для этих препаратов послужил нативный гирудин - антикоагулянт, содержащийся в слюне пиявок. Он является сильным и специфическим ингибитором тромбина, с которым быстро соединяется, образуя стабильный комплекс. Гирудин предотвращает все эффекты тромбина: превращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V, VIII, ХIII, тормозит индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов.
В связи с высокой стоимостью препаратов область их клинического применения в настоящее время ограничена.
Антикоагулянты непрямого действия
Для этой группы препаратов характерны следующие общие свойства:
1. Они не действуют на свертывание крови вне организма
2. Эффективны при приеме внутрь
3. Эффект наступает через 1-1,5 суток
4. По механизму действия они являются антагонистами витамина КI и, вступая вместо него в цепь биохимических реакций в печени, блокируют синтез 4 плазменных факторов свертывания: протромбина, факторов VII, IХ, и Х. Снижение содержания этих факторов ведет к гипокоагуляции.
Антикоагулянты непрямого действия применяют для профилактики тромбоза.
Для оценки действия антикоагулянтов непрямого действия используются определение протромбинового времени и протромбинового индекса.
Препараты назначают так, чтобы удлинить протромбиновое время в 1,5-2,5 раза и поддерживать протромбиновый индекс на уровне между 30-50%. Прекращение приема этих препаратов должно осуществляться постепенно.
Противопоказания к использованию антикоагулянтов непрямого действия такие же, как и у гепарина. Кроме того, эти препараты противопоказаны во время беременности.
Основным побочным эффектом является, как и при лечении гепарином, кровотечение. Начальным проявлением его обычно является гематурия, кровотечение из носа и десен. В легких случаях кровотечения достаточно снижения дозы. При малых кровотечениях назначают препараты витамина К1 (фитоменадион). При тяжелых кровотечениях кроме отмены препарата необходимо введение белков протромбинового комплекса, которые содержатся в свежезамороженной плазме. Викасол, который является витамином К3, не эффективен.
К антикоагулянтам непрямого действия относятся следующие препараты: неодикумарин (пелентан) в таблетках по 0,025; 0,05 и 0,1; фенилин в таблетках по 0,03; синкумар в таблетках по 0,002 и 0,004; варфарин (кумарин) в таблетках по 0,001; 0,002; 0,0025; 0,0075; 0,01.
Вещества, способствующие свертыванию крови
Викасол (менадион). Является синтетическим аналогом витамина К. Вызывает повышение свертываемости крови за счет стимулирующего действия на синтез в печени протромбина, проконвертина и других факторов гемокоагуляции. Действие наступает через 12-18 часов после приема внутрь. Эффект оказывает не сам препарат, а образующиеся из него натуральные витамины К.
Показания: Кровоточивость и геморрагические диатезы, связанные с гипопротромбинемией, кровотечения после ранений и хирургических вмешательств, гепатиты, цирроз печени.
Перед хирургическими вмешательствами, которые могут сопровождаться сильными паренхиматозными кровотечениями, рекомендуется начинать прием препарата за 2-3 дня до операции.
Побочные эффекты: повышенная свертываемость крови, тромбоэмболия.
Может вводиться внутримышечно.
Выпускается в таблетках по 0,015; в ампулах по 1 мл 1% раствора.
Фибриноген. Препарат, получаемый из плазмы крови доноров, представляет собой естественную составную часть крови, под влиянием тромбина переходит в фибрин, обеспечивает конечную стадию процесса свертывания крови - образование сгустка.
Показания: гипо- и афибриногенемия; кровотечения в хирургической, травматологической, акушерской практике.
Противопоказания: тромбозы, инфаркт миокарда.
Раствор фибриногена готовят непосредственно перед применением, выпускают в виде порошка во флаконах по 1 и 2 г, вводят внутривенно капельно через систему с фильтром.
Тромбин. Естественный компонент свертывающей системы, получают из плазмы крови доноров. Применяют раствор тромбина только местно для остановки кровотечений из мелких капилляров и паренхиматозных органов. Введение в кровеносные сосуды может вызвать распространенный тромбоз со смертельным исходом.
Раствор тромбина готовят перед употреблением, пропитывают им стерильную гемостатическую губку или марлевый тампон, который накладывают на рану.
Выпускают во флаконах или ампулах, содержащих 125 единиц активности.
Фибринолитические средства (активаторы фибринолиза, тромболитики)
Если антикоагулянты предотвращают развитие тромбоза, и не действуют на уже образовавшийся тромб, то тромболитик наоборот, растворяет образовавшийся тромб. Тромболитический эффект может быть достигнут двумя способами:
1. Введением в сосудистое русло активного тромболитического фермента фибринолизина.
2. Введением активаторов эндогенного фибринолиза, вызывающих переход собственного фибринолизина из неактивного состояния в активное.
Фибринолизин может лизировать свежие тромбы в сосудистом русле. Он используется в лечении тромбоза вен, острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии. Средняя доза фибринолизина составляет 60000 ЕД внутривенно капельно, в течение 6 часов.
Более выраженным и надежным эффектом обладают активаторы эндогенного фибринолиза (стрептокиназа, урокиназа, алтеплаза). Они превращают неактивный профибринолизин в активный фибринолизин.
Стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза).Является продуктом -гемолитического стрептококка. Поскольку все люди перенесли ангину, вызываемую этим стептококком, в крови к стрептазе имеются антитела. Для того, чтобы стрептаза начала действовать, необходима нейтрализация этих антител введением нагрузочной (титрационной) дозы 250000 ЕД внутривенно капельно за 20-30 минут. После этого стрептаза вводится внутривенно капельно из расчета 100000 ЕД в час. Длительность лечения стрептазой не более 3-х суток из-за истощения запасов фибринолизина и развития аллергических реакций.
Показания: те же, что и у фибринолизина.
Противопоказания:
1. Беременность до 16 недель из-за развития кровотечения
2. Введение тромболитиков прекращается с началом родовой деятельности и возобновляется не ранее 4-х суток после них
3. В течение 3-х суток после операции
4. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки
Отечественный пролонгированный препарат стрептодеказа - это стрептаза, связанная с полисахаридом, от которого она постепенно отщепляется. Это позволяет избежать непрерывного введения; одномоментно внутривенно вводят 3 млн ЕД. Эффект продолжается около 3 суток.
Урокиназа (урокинин). Представляет собой белок, вырабатываемый почками, его получают из мочи. Она действует подобно стрептазе, но превосходит ее по силе действия. Урокиназа вводится внутривенно по 50 000 ЕД в течение часа.
Алтеплаза (тканевой активатор плазминогена, Т-АП). Получают путем синтеза по рекомбинатной технологии. Вводят внутривенно болюсом, затем капельно в общей дозе не более 100 мг.
Все тромболитики дают довольно большой процент кровотечений. Для их остановки эффективно введение ингибиторов фибринолиза. Стрептаза часто вызывает аллергические реакции.