Конденсовані гетероциклічні системи

бензофуран бензопіран піролізидин індол бензімідазол пурин

Хінолін ізохінолін тропан акридин фенотіазін

Лікарські речовини - похідні п'ятичленних гетероциклів Лікарські речовини - похідні фурану

Фуран (І) - 5-членний гетероцикл з одним атомом оксигену.

У медичній практиці застосовуються похідні нітрофурану (II), се­ред яких виділяється група синтетичних похідних 5-нітрофурфуролу (Ш) загальної формули (IV):

Лікарські засоби цієї групи використовують як антибактеріальні засоби. У медицині широко застосовуються фурацилін, фурадонін, фуразолідон. Схожі за будовою, ці лікарські речовини мають подібні фізичні і хімічні властивості. Перший з них – фурацилін, синтезований в інституті АН Латвії під керівництвом академіка С. Гіллера в 1947 році.

По будові ці речовини – це продукт конденсації альдегіду 5 - нітрофурфуролу з відповідним аміно похідним. Тобто, лікарські засоби цієї групи побудовані по типу основ Шиффа і вміщують азометиновий зв’язок --CH=N--:

Похідні 5-нітрофурану э речовинами кислотного характеру. У фурациліну кислотні властивості обумовлені рухливим атомом водню амідної групи в залишку семікарбазиду. Фурадонін виявляє кислотні властивості за рахунок кето-енольнлї та лактим-лактамної таутомерії в гідантоїновом фрагменті:

Кислотні властивості ЛЗ групи 5-нітрофурану обумовлюють їх взаємодію з

• водними розчинами лугів

• протофільними розчинниками (піридин, диметилформамід)

• йонами важких металів

з утворенням забарвлених речовин.

Зв’язок між структурою та дією. Для проявлення антибактеріальної активності препаратів нітрофуранового ряду нітрогрупа повинна знаходитись тільки в положенні 5 ядра фурану. Переміщення її в інше положення приводить до зниження фізіологічної активності. Велике значення для прояву антибактеріальної активності має характер та положення замісника в ядрі фурану. Найбільшу антибактеріальну активність виявляють ті сполуки, у яких бічний ланцюг в положенні 2 ядра фурану.

Нітрофурал (Nitrofuralum) (ДФУ) Фурацилін (Furacilinum)

5-Нітро-2-фуральальдегіду семікарбазон

Добування. Вихідною речовиною для синтезу фурациліну та інших лікарських засобів групи 5-нітрофурфуролу є фурфурол, який отриму­ють у результаті гідролізної переробки відходів деревини, соломи, лушпиння соняшнику та іншої пентозанвмісної сировини. Синтез проводять у декілька стадій:

Похідні фурану - ацидофобні речовини, тому для нітрування фурфу­ролу застосовують не кислоту нітратну, а ацетилнітрат або суміш кис­лоти нітратної і піридину.

Властивості. Кристалічний порошок жовтого або коричнювато-жовтого кольору, слабо гіркого смаку. Дуже мало розчинний у воді (1:4200, у присутності натрію хлориду розчинність збільшується), мало розчинний у 96 %-ному спирті, практично не розчинний в ефірі, розчинний у розчинах лугів.

Ідентифікація:

1. ДФУ. За фізико-хімічними показниками: УФ- та ІЧ-спектроскопія, тон­кошарова хроматографія.

2. ДФУ. При розчиненні субстанції в диметилформаміді і подальшому додаванні розчину калію гідроксиду спиртового з'являється фіолетово-червоне забарвлення:

3. Завдяки нітро- та амідній групі фурацилін виявляє кислотні властивості і розчиняється і розчинах лугів. При розчиненні наважки субстанції в суміші рівних об'ємів води і розчину лугу з'являється помаранчево-червоне забарвлення, що можна пояснити утворенням солі ацинітроформи:

Нагрівання одержаного лужного розчину нітрофуралу призводить до виділення аміаку, який виявляють за запахом або за посинінням во­логого червоного лакмусового папірця:

Фурадонін та фуразолідон також утворюють у лужному середовищі забарвлені продукти, тому ця реакція є для них груповою.

4. У літературі описані також інші реакції тотожності похідних 5-нітрофурану, які супроводжуються утворенням забарвлених продуктів. Нітрофурал у цих реакціях утворює такі забарвлення:

5.При нагріванні у кислому середовищі із цинковим пилом нітрофурал повільно розчиняється і розчин знебарвлюється внаслідок віднов­лення нітрогрупи до аміногрупи і утворення семікарбазону 5-амінофур-фуролу.

6. До препарату додають 1 мл ацетону і 3 мл спиртового розчину калію гідроксиду, утворюється червоно-фіолетове забарвлення.

Кількісне визначення.

1. Спектрофотометрія (метод стандарту при = 375 нм) (ДФУ).

2. Йодометрія в лужному середовищі, зворотне титрування, індика­тор - крохмаль, s = 1/2. Наважку лікарської речовини розчиняють у при­сутності натрію хлориду у воді в мірній колбі при нагріванні на водяному нагрівнику. До певної кількості розчину додають надлишок титрованого розчину йоду та розчин лугу. Відбувається окисно-відновна реакція, яку в загальному вигляді можна подати схемою:

Після підкислення йод, що виділився, відтитровують розчином на­трію тіосульфату з мікробюретки:

У лужному середовищі йод знаходиться у вигляді йодиду та гіпойодиду:

Після підкислення йод, що виділився, відтитровують розчином натрію тіосульфату.

Паралельно проводять контрольний дослід.

3. Фотоколориметрія, яка полягає у визначенні оптичної густини за­барвленого лужного розчину фурациліну.

4. Алкаліметрично, субстанцію розчиняють в суміші 5 мл 0,01 М розчину кислоти хлористоводневої та 50 мл спирту, титрують 0,1 М розчином натрію гідроксиду потенціометрично.

5. Візуальна колориметрія.

Зберігання. Сильнодіючий. У добре закупорених склянках із темного скла, у про­холодному захищеному від світла місці.

Застосування. Антибактерійний засіб, який діє на різноманітні грампозитивні та грамнегативні мікроорганізми. Зовнішньо у водних 0,02% розчинах, спиртових 1: 1500 та мазях для лікування та попередження гнійно-запальних процесів та внутрішньо для лікування бактерійної дизентерії.