Лікарські речовини - похідні імідазоліну

Імідазолін - частково гідрований імідазол, може існувати в декіль­кох таутомерних формах:

До лікарських засобів, похідних імідазоліну, належить клофелін.

Клонідину гідрохлорид (Clonidini hydrochloridum) Клофелін (Clophelinum)

Catapresan * (ДФУ)

2-[(2,6-Дихлорфеніл)аміно]-2-імідазоліну гідрохлорид

Властивості. Кристалічний порошок білого або майже білого ко­льору. Розчинний у воді і 96 %-ному етанолі, практично не розчинний у хлороформі та ефірі.

Ідентифікація:

1. ДФУ. За фізико-хімічними показниками: ІЧ- та УФ-спектроскопія, тон­кошарова хроматографія.

2. ДФУ. Субстанція дає реакції на хлориди з розчином срібла нітрату. Кількісне визначення:

1. Алкаліметрія у спиртовому середовищі, використовуючи в якості титранту розчин натрію гідроксиду етанольний. Кінець титрування вста­новлюють потенціометрично, s=l (ДФУ).

2. Ацидиметрія в неводному середовищі (суміш оцтового ангідри­ду і кислоти мурашиної) в присутності меркурію (II) ацетату, індикатор -кристалічний фіолетовий, s = 1.

Зберігання. Сильнодіючий. У добре закупореній тарі, у захищеному від світла місці.

Застосування. Гіпотензивний засіб. Впливає на нейрогенну регуляцію судинного тонусу. Застосовують при різних формах гіпертонічної хвороби по 0,075 мг 2-4 рази на день. При гіпертонічних кризах вводять інтравенозно, внутрішньом’зево, підшкірно 0,5-1 мл 0,01% р-ну (на кінці голки), як очні краплі для лікування глаукоми “Ізоглавкон”.

Анализ лекарственных средств, производных пиразола (лекция)

Пиразол - ароматическая система. В медицине используются производные частично гидрированные системы - пиразолина (Антипирин, Анальгин, Амидопирин) и полностью гидрированной - пиразолидина (Бутадион).

Группа пиразолина

Антипирин; 1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5

Амидопирин; 1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопиразолон-5

Анальгин; 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5 метансульфонат натрия

Физико-химические свойства

Все препараты - белые кристаллические порошки или бесцветные кристаллы. Для анальгина ФС, ввиду его легкой окисляемости, допускает наличие желтого оттенка, препарат очень легко разлагается - условия хранения. Все соединения отличаются по растворимости в воде:

Антипирин - очень легко растворим

Амидопирин - растворим (1 ч в 20 ч воды, медленно)

Анальгин - легко растворим в воде (т.к. соль)

Такая легкая растворимость антипирина связана с тем, что в воде антипирин образует бетаиновую структуру или цвиттер-ион:

Образуется внутренняя соль - определяет способность антипирина во многих реакциях

Растворимость в спирте: растворяется. Анальгин в спирте растворяется медленно.

Температуры плавления определяют для антипирина и амидопирина. Для анальгина не регламентировано (соль). Все соединения поглощают в УФ-области, имеют специфические ИК-спектры.

Химические свойства

Обладают основными свойствами. Выражены в разной степени. Электронная плотность азота в 1-ом положении оттянута на фенильный радикал и рядом стоящую карбонильную группу, поэтому основных свойств азот в 1-ом положении не проявляет (не протонируется даже уксусным ангидридом). Во 2-ом положении - слабовыраженные основные свойства. Антипирин - очень слабое основание.

Амидопирин - в 4-ом положении диметиламиногруппа, которая  основные свойства. Амидопирин является основанием. Анальгин по 4-ому положению - соль достаточно сильной сульфокислоты.

У антипирина за счет образования цвиттер-иона рН водного раствора = 6,5-7,5. Амидопирин - слабощелочная - 7,5-8. Анальгин - соль сильной кислоты и сильного основания - рН = 6-7,5. Значения рН - обязательный показатель качества для эти соединений.

Обладая основными свойствами, соединения растворяются в кислотах, но устойчивые соли образует только амидопирин (протонирование будет идти по диметиламиногруппе в 4-ом положении). Это свойство используется для количественного определения методом ацидиметрии в водной среде (но только для внутриаптечного контроля. ВНД на амидопирин для количественного определения использует метод неводного титрования. Растворитель - ледяная уксусная кислота, которая протонирует амидопирин также по диметиламиногруппе, но результаты более точные. Титрант - хлорная кислота.

Если необходимо протонировать азот во 2-ом положении, то в качестве протогенного растворителя необходимо взять уксусный ангидрид.

Для антипирина имеется возможность протонировать только по азоту во 2-ом положении. Протонирование возможно только уксусным ангидридом. Причем последние исследования показали, что протонирование идет по кислороду, т.к. эта структура энергетически выгодна вследствие перераспределения электронной плотности.

Анальгин - соль  основные свойства выражены слабо.

Все азотсодержащие органические соединения образуют окрашенные комплексные соли с общеалкалоидными реактивами. Особенность солей - не растворимы в воде (осадок).

Реакции с общеалкалоидными реактивами неспецифичны, т.к. цвет комплексной соли не зависит от строения препарата и повторяют цвет реактива. Особенность группы пиразолона в том, что вещества с общеалкалоидными реактивами, содержащими йод, ведут себя специфически.

Антипирин:

Амидопирин и Анальгин - восстановители, а йод - окислитель. Поэтому при добавлении первой порции реактива Люголя будут окисляться. Продукты окисления окрашены, но окраска не устойчива, во времени меняется. В избытке реактива - образуются осадки комплексных солей.

Как основания антипирин и амидопирин могут образовывать комплексные соединения с кислотными красителями. Это используется для ФЭК-определения, особенно при экстракции из биологических жидкостей.

Кислотные свойства:

характерны только для антипирина, т.к. есть подвижный протон, самое главное - за счет бетаиновой структуры. За счет цвиттер-иона способен присоединять катионы тяжелых металлов (в частности, железо (III)):

Антипирин - амфолит со слабовыраженными основными и кислотными свойствами. Амидопирин - кислотных свойств не проявляет. Анальгин - соль, вступает в реакции обмена с катионами металлов (характерно с нитратом серебра). -СН₂-SO₂-Ag  - помутнение раствора.

Реакции окисления-восстановления

Антипирин - не вступает (из-за бетаиновой структуры).

Амидопирин и анальгин - легко окисляются даже слабыми кислотами (анальгин быстрее).

В контроле качества используется раствор хлорида железа (III), раствор йода, раствор нитрата серебра, раствор нитрита натрия в кислой среде.

FeCl₃ - антипирин образует соль, амидопирин - сине-фиолетовый, анальгин - синий, переходящий в зеленый, желтый и, наконец, обесцвечивается со временем. Амидопирин со временем обесцвечивается тоже, но при добавлении соляной кислоты окраска восстанавливается (у анальгина - нет).

С реактивом Люголя - см. выше.

С AgNO₃ - антипирин - нет реакции, амидопирин и анальгин - окисляется практически мгновенно - осадок свободного серебра (сероватый).

NaNO₂ в кислой среде - антипирин S_Е по 4-ому положению:

Амидопирин, анальгин - окисляются. Продукты реакции нестабильны, меняется окраска во времени как с хлоридом железа.

Для анальгина - используются окислители - гексацианоферрат калия

K₃[Fe(CN)₆]  K₄[Fe(CN)₆] + FeCl₃ - берлинская лазурь.

Фармакопейная реакция на анальгин - с KJO₃ - образуется комплексная соль:

KJO₃  KJ/J₂ (реактив Люголя) - образуется бурый осадок + продукты окисления анальгина.