Регуляция кроветворения
В позитивном и негативном контроле пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток принимают участие:
Нервная система (центральная и вегетативная),
Эндокринная система,
ГИМ.
ГИМ – комплекс клеточных, гуморальных и других факторов, расположенных в непосредственной близости от гемопоэтических клеток – в строме и паренхиме кроветворных органов.
Состав ГИМ (Т-лимфоциты, мобильные и резидентные макрофаги, фибробласты, адипоциты, эндотелиальные клетки, элементы микроциркуляторного русла и нервные волокна) – см. учебник.
ГИМ регулирует гемопоэз посредством:
межклеточных взаимодействий,
цитокинов (гемопоэтинов - ГП): ранне- и позднедействующих ГП.
Раннедействующие ГП стимулируют пролиферацию и дифференцировку ранних клеток-предшественниц.
Позднедействующие (линейноспецифические) ГП действуют на более зрелые клетки-предшественницы. Они необходимы позднее, во время развития специфических клеточных линий. Их действие является рецептор-опосредованным.
Тип регуляции |
Грануломоно-цитопоэз |
Эритропоэз |
Тромбо-цитопоэз |
|
Положительная |
Ранне- действующие ГП |
ГМ-КСФ, фактор Стила (SF), ИЛ-1,-6,-11 (Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, эндотелиоциты, адипоциты), ИЛ-3 (мульти-КСФ) (Т-лимфоциты). ФНО-α (макрофаги, Т-лимфоциты) – (+) продукцию фибробластами и эндотелиоцитами ростовых факторов. |
||
Поздне- действующие ГП |
Г-КСФ и М-КСФ (макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки), ИЛ-2,-4,-5 (Т-лимфоци-ты) (ИЛ-5 контролирует продукцию исключительно эозинофилов). |
БПА (макрофаги, Т-лимфоциты), ЭП (макрофаги и почки).
|
Мег-КСФ, тромбопоэтин (печень). |
|
Другие факторы |
|
Антикейлоны (нейтрофилы), ПГ Е1 и Е2, Тх А2, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, андрогены ( у мужчин анемия встречается реже, чем у женщин). |
|
|
Негативная |
Трансформирующий фактор роста β (TGF) (Т- и В-лимфоциты, тромбоциты, остеоциты), Кейлоны (нейтрофилы) – (-) деление клеток, Кислый изоферритин (макрофаги), |
ИЛ-11 |
||
Лактоферрин (нейтрофилы) – (-) продукцию КСФ, ПГ Е1 и Е2. |
ИЛ-1,-6, ФНО-α – (-) продукцию ЭП. |
|||
Патофизиология эритрона
Эритрон (термин введен в 1953 г.) – система, объединяющая родоначальные, созревающие и зрелые клетки эритроидного ряда. В КМ содержание эритроидных клеток составляет 20-25% от общего числа всех ядросодержащих форм клеток.
Основным регулятором эритропоэза является почечный ЭП – сиалосодержащий гликопротеин с молекулярной массой 45 кД. Он вырабатывается клетками юкстагломерулярного аппарата почек в виде неактивного эритрогенина, который после фосфорилирования и связывания с иммуноглобулинами плазмы превращается в активный гормон.
Выработку ЭП стимулируют:
гипоксия (фиксируется почечными кислородными сенсорами),
продукты гемолиза эритроцитов и др.
Механизм действия ЭП: ЭП взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности ЭП-чувствительных клеток, что приводит к:
Укорочению генерационного времени эритроидных клеток – времени от завершения одного митоза до завершения следующего митоза,
Усилению синтеза ДНК, РНК и белков,
Стимуляции продукции веществ, необходимых для синтеза Нв.
Гипопродукции ЭП приводит к развитию анемии.
Причины:
хронические заболевания почек (ХПН), что сопровождается:
- уменьшением числа ЭП-продуцирующих клеток,
повышением порога чувствительности кислородного сенсора,
снижением экскреторной функции почек.
бактериальная инфекция, что сопровождается:
продукцией активированными макрофагами провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО).
Гиперпродукция ЭП сопровождается развитием эритроцитозов.
Причина: почечноклеточная карцинома.
Виды эритропоэза:
Н
ормальный,
Терминальный, - физиологические варианты,
Неэффективный,
Мегалобластический - патологический вариант неэффективного эритропоэза (в норме – только в эмбриогенезе).
При нормальном эритропоэзе клетка проходит все стадии развития, при этом количество клеток от деления к делению увеличивается (из 1 эритробласта образуется 16 эритроцитов). В норме составляет 80-85% от общего эритропоэза.
При терминальном эритропоэзе клетка проделывает минимальное количество делений (обычно одно). В результате образуется 2 эритроцита. В норме составляет 5% от общего эритропоэза.
При неэффективном эритропоэзе молодые клетки гибнут на ранних стадиях их развития, вообще не давая потомства. В норме составляет 10-15% от общего эритропоэза.
Терминальный и неэффективный эритропоэз – это функциональный резерв общего эритропоэза, который мобилизируется в случае экстренной необходимости (например, при гиперплазиях КМ).
Мегалобластический эритропоэз развивается в условиях дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты возникает «тетрафолатный блок», снижается образование фолатов, необходимых для синтеза пуринов и пиримидинов и, как следствие, замедляются процессы синтеза ДНК и деления клеток. В результате образуются структурно и функционально неполноценные крупные клетки с высоким содержанием Нв - мегалоциты, которые быстро погибают (в 3-4 раза быстрее, чем нормальные эритроциты).