Атеросклероз

Утолщение и уменьшение эластичности стенки средних и крупных артерий с образованием очаговых интрамуральных субинтимальных утолщений, которые выступают в просвет сосудов и могут закупоривать их.

Группы риска

Патанатомия

- Артериальная гипертензия;

- Гиперлипидемия: ↑ ЛПНП при ↓ ЛПВП (андрогены, анаболические стероиды, β-блокаторы);

- Курение → ↓ ЛПВП + гиперТГемия + ИБС (↑ гематокрит – вязкость крови);

- Сахарный диабет;

- Ожирение + гиперТГемия;

- Мужской пол, семейный анамнез, у женщин в постменопаузе, гиподинамия (↓ ЛПВП), старение (смертность 25-34г = 1: 10000, 55-64г = 1: 100).

Артериосклероз – генерализованное заболевание, при котором в мелких артериях мышечного типа и крупных артериях развивается гипертрофия мышечного слоя, субинтимальный фиброз с гиалиновой дегенерацией. В стенках крупных артерий с возрастом возникает фиброз и некоторое утолщение интимы с уменьшением количества и нарушением структуры эластических волокон. Атрофия меди (гладкомышечного слоя) и увеличение просвета сосуда (эктазия аорты) с риском образования аневризмы (имеет местную генетическую природу).

Атеросклероз – поражение средних и крупных артерий с образованием очаговых интрамуральных субинтимальных утолщений, которые выступают в просвет артерии и могут закупорить ее.

Бляшки состоят из скопления внутри- и внеклеточных липидов, гладкомышечных клеток, соединительной ткани и гликозаминогликанов.

Жировые полоски (ранние проявления) состоят из нагруженных липидами пенистых клеток – макрофагов, представленных моноцитами мигрировавшими из кровотока в субэндотелиальный слой интимы.

Фиброзные бляшки образуются из жировых полосок, состоят из гладкомышечных клеток интимы, окруженных соединительной тканью и внутри- и внеклеточными липидами.

Патогенез

Липидная гипотеза

Гипотеза хронического повреждения эндотелия

↑ ЛПНП → проникновение их в стенку артерий и накопление в гладкомышечных клетках и макрофагах (пенистых клетках). ЛПНП → ↑ гиперплазию гладкомышечных клеток (↑ факторами роста). ЛПНП окисляются → ↑ хемотаксис моноцитов под интиму и накопление их в жировых полосках в виде макрофагов. Окисленные ЛПНП цитотоксичны по отношению к эндотелиальным клеткам → исчезновение эндотелия из атеросклеротических бляшек.

ГиперХемия → фиксация моноцитов на поверхности эндотелия → миграция в субэндотелиальное пространство и накопление в них липидов (пенистые клетки) → накопление фиброзных бляшек → обнажение участков субэндотелия, агрегация ТЦ и образование пристеночных тромбов → дальнейшая пролиферация гладкомышечных клеток.

Утрата эндотелия, адгезия ТЦ к субэндотелиальному слою, агрегация ТЦ, хемотаксис моноцитов и Т-лимфоцитов. Высвобождение из ТЦ и моноцитов факторов роста → миграция гладкомышечных клеток из меди в интиму → размножение их ↑ синтеза белка соединительной ткани и протеогликана → образование фиброзной бляшки. Факторы роста (из других клеток артериол) → гиперплазия гладкой мускулатуры. ЛПНП → окисление → повреждение эндотелия → фиксация макрофагов и ↑ роста гладкомышечных клеток. Окисленные ЛПНП ↓ подвижность макрофагов → пенистые клетки остаются в субэндотелиальном пространстве. Регенерирующие после повреждения эндотелиальные клетки захватывают большие количества ЛПНП из плазмы.

Рост бляшки в течение нескольких лет → стеноз или закупорка артериального сосуда. Обызвествление → растрескивание или спонтанный разрыв → контакт ее содержимого с протекающей кровью → образование тромбов → эмболия, закупорка сосудов или включение в состав бляшки → увеличение ее объема и нарушение кровотока.

Клиника:

Течение атеросклероза бессимптомно пока не разовьется тромбоз, аневризма, эмболия (стенокардия напряжения, перемежающаяся хромота) или внезапная закупорка артерий.

Течение гиперлипидемии – атероматоз, поражение артерий мозга (ишемия ГМ, инсульт), сердца (стенокардия, ИМ), кишечника и нижних конечностей (перемежающаяся хромота у М и Ж до 45 лет). Ксантомы (на сгибах рук и по ходу сухожильных влагалищь и ксантелазмы. Повторные приступы острого панкреатита (гиперТГемия).

Диабетический артериосклероз – при сахарном диабете 3 типа сосудистых поражений:

1) диабетическая микроангиопатия – диффузное утолщение базальной мембраны капилляров и микроаневризмы;

2) поражение артериол (связанное с гипертензией);

3) атеросклероз крупных и средних артерий встречается при диабете в 2-6 раз чаще у М и Ж и на 10 лет раньше, чем у М и Ж без диабета.

Причины: гипергликемия → гликозилирование белков, гиперинсулинемия, дислипопротеинемия; ↑ агрегации ТЦ, ↓ активаторы плазминогена, ↑ синтез Х в гладкой мускулатуре артерий, ↑ пролиферация гладкомышечных клеток артерий.

Клиника: облитерирующий артериосклероз периферических артерий → ишемия, невропатия, инфекции стоп (пиогенные, грибковые).

Средства, уменьшающие содержание в крови Х ЛПНП

Средства, уменьшающие содержание в крови ТГ ЛПОНП

(фибраты)

Средства, уменьшающие содержание в крови Х ЛПНП и ТГ ЛПОНП

Ангиопро-текторы (эндотелио-тропные средства)

Ингибиторы синтеза Х в печени (статины)

Активаторы выведения желчных кислот и Х (секвестранты)

Антиоксиданты

Ловастатин (мевакор),

Мевастатин,

Правастатин (правахол, липостат),

Флувастатин (лескол),

Симвастатин (зокор),

Аторвастатин.

Ионообменные смолы:

Холестирамин (квестран),

Колестипол (колестид),

Хьюаровая кислота (гуарем),

β-ситостерин.

Пробукол (фенбутол, липомал), Токоферола ацетат,

Кислота аскорбиновая.

Клофибрат (микслерон),

Безафибрат (безалип, безамидин),

Фенофибрат (липантил),

Гемфиброзил (лопид, гевилон),

Ципрофибрат (липанор),

Этофибрат (липо-мерц).

Кислота никотиновая (ниацин),

Пиридилкарби-нол (роникол),

Инозитол никотинат, Ксантинола никотинат.

Пармидин (продектин).

Препараты.

Механизмы действия. Эффекты.

Применение.

Побочные эффекты.

Статины:

Ловастатин (мевакор) 20-80мг/сут в 1-2 приема;

Симвастатин (зокор) 10-40мг за ужином;

Правастатин (липостат) 20мг вечером;

Флувастатин (лескол) 20-80мг после ужина;

Аторвастатин.

Препараты из грибов:

Компактин;

Мевиколин.

↓ ГМГ-КоА-редуктазу (3-гидро-кси-3-метилглутарил-Кофер-мент-А-редуктаза) → ↓ ранняя стадия синтеза Х в печени → компенсаторно ↑ синтез рецепторов для ЛПНП → ↑ извлечение из крови Х ЛПНП через апобелки В и Е → ↑ приток Х из плазмы → ↓ ОХ крови на 30-40%. ↓ ЛПОНП (предшественники ЛПНП) и ОХ крови, т.к. апобелки В и Е содержатся и в ЛПНП и в ЛПОНП и рецепторы распознают и связывают их.

↓ ТГ в крови на 5-30%.

↓ Х ЛПНП на 25-40% (> 50%).

↑ Х ЛПВП на 5-15%.

Результат перераспределения эфиров Х между ЛП частицами.

Положительные комби-нации: статины + секвестранты или витамины (ловастатин + холестирамин или ниацин).

Не рекомендуют комби-нировать в фибратами.

Не применять: при наследственной гомози-готной гиперХемии (у больных отсутствуют рецепторы ЛПНП); у детей и подростков (воз-можно опасны при дли-тельном применении) им нужна фитотерапия + секвестранты (не всасы-ваются) + вит.РР (при недостаточной эффекти-вности); у беременных и кормящих, им нужна ди-ета + секвестранты, а при гиперТГемии – про-изводные полиненасы-щенных ЖК (эйканол, эпаден по 12-14г/д).

Редки (3%): Обратимо ↑ трансаминазы печени (следует ↓ дозу), гепатит, миалгии, миопатии (слабость мышц), усталость, рабдомиолиз (распад мышц) при сочетании с фибратами и вит.РР (ис-пользовать когда риск осложнений оправдан) – белок в моче, КФК из мышц в кровь, лихорад-ка. Запор. Кожная сыпь. Головная боль (праваста-тин). Укорочение сна (ловастатин и симваста-тин). Почечная недоста-точность при комбина-ции с фибратами и вит. РР и иммунодепрессан-тами (циклоспорин). Сухость во рту, потеря вкуса. Помутнение хрус-талика у пожилых.

Секвестранты желчных кислот:

Холестирамин (квестран) 12-32г/д или 4-24г/д;

Колестипол (колестид) 12-32г/д или 5-30г/д;

Хьюаровая кислота (гуар) по 5г 3р/д.

Ситостерол.

Антибиотики:

Неомицин по 0,5-1г 2р/д.

Анионообменные смолы, не всасываются из ЖКТ в кровь (гуарем содержит гелеобразу-ющие волокна → набухают в воде ЖКТ → ↓ всасывание Х и УВ), обменивают ионы Cl^- на ионы желчных кислот → комп-лексы с желчными кислотами (секвестрация), ↓ реабсорбция (энтеро-гепатическая циркуля-ция) желчных кислот, ↑ выведе-ние Х с желчью и калом → компенсаторно печень активно захватывает Х из крови → ↑ си-нтез желчных кислот из Х в пе-чени (они необходимы организ-му) → ↑ количество рецепторов ЛПНП → ↑ захват Х из крови → ↑ удаление Х ЛПНП из крови через апобелки В и Е → ↑ ката-болизм Х. ↑ Х ЛПВП на 3-5%.

↓ Х ЛПНП на 15-30%.

Плохо всасывается и образует с Х нерастворимые комплексы в кишечнике.

Порошки не раствори-мые в воде. Принимать в виде суспензий во время еды 2-4р/д. Эффект через 1мес. Безопасны при длительном приме-нении (2-5 лет) ↓ уровня Х на 1% → ↓ риск разви-тия ИБС на 2%.

При умеренно выражен-ной гиперХемии ЛПНП. Для первичной профилактики. Для лече-ния молодых и взрослых М и Ж до менопаузы. При тяжелой форме гиперХемии в комбина-ции с другими ЛС (статинами).

Не эффективны при наследственной гомози-готной гиперХемии (отсутствуют рецепторы ЛПНП у больных).

Запор, метеоризм, газо-образование, понос (реже), тошнота. Нарушение усвоения других ЛС (дигоксина, препаратов Fe, тиазид-ных диуретиков, непря-мых антикоагулянтов, β-блокаторов). Принимать за 1ч до или через 4ч после приема секвест-рантов. В высоких дозах нарушение усвоения вит. А, Д, Е, К, В_с. Нужно использовать невысокие дозы (8-10г).

↑ Уровня ТГ в крови (нужно добавлять другие ЛС, не применять при смешанной форме гипер-липидемии и гиперТГ-емии).

Ототоксичность. Раздражение слизистой оболочки ЖКТ.

Антиоксиданты:

Пробукол (фенобутол, липомал) по 0,5г 2р/д во время еды;

Витамины А, С, Е;

Селениум.

Аккумулируются в ядре ЛП → ↑ их захват клетками. Пробукол ↑ катаболизм Х, по нерецептор-ному пути ↑ удаление из крови ЛПНП и Х. Липофилен и вклю-чается в состав ЛПНП и изменяяет их свойства. ↓ ПСОЛ → ↓ захват ЛПНП макрофагами и ↓ их окисление. ↑ Содержание в крови белков, переносящих ЭХ от ЛПВП к остаткам ЛПОНП → ↑ захват ЛП рецеп-торами печени → ↑ образование желчных кислот из Х → ↑ удале-ние из организма, ↑ обратный транспорт Х (белок в обмен на Х забирает ТГ от ЛПОНП и пере-носит их на ЛПВП).

↓ Синтез ЛПВП на 20-30%.

↓ ЛПНП на 10-15%.

При повреждении эндотелия со-судов ЛПНП в ↑ количестве про-никают в сосудистую стенку, окисляются и захватываются макрофагами, которые образую-тся из моноцитов и имеют реце-пторы для ЛПНП → макрофаги превращаются в переполненную Х пенистую клетку и становятся токсичными для эндотелия: ↓ АТ-ΙΙΙ, ↑ ТЦ (окисленные ЛПНП – индукторы агрегации ТЦ), ↑ факторы роста → ↑ пролифера-ция сосудистой стенки. Скопление пенистых клеток → жировое пятно, которое может стать атеросклеротической бляшкой.

При неэффективности других ЛС, т.к. имеют иной механизм действия и слабое гиполипидемическое действие.

При семейной гиперХемии гомозиготной у больных не имеющих рецепторов к ЛПНП.

Эффект через 2 мес. и в течение 6 мес. после отмены (хроршо растворимы в жирах и долго сохраняются в жировой ткани, постепенно выделяясь в кровь).

При ксантомах кожи.

Хорошо комбинировать со всеми гипоХемическими ЛС.

Препятствуют повреждению интимы сосудов.

Желудочковые аритмии, увеличение Q-T (применять под контролем ЭКГ).

Понос, метеоризм, тошнота, боли в животе. Гипергидроз.

↓ уровня Х ЛПВП.

Фибраты:

Клофибрат (атромид, мисклерон)

1-1,5г/д;

Гемфиброзил (гевилон, лопид) по 0,45-0,6г 2р/д за 30мин до завтрака и ужина;

Фенофибрат (липантил) 0,2г/д;

Безафибрат (безалип, безамидин) по 0,2г 2р/д;

Этофибрат (липо-мерц) 0,5-0,9г/д;

Ципрофибрат (липанор) 0,1г/д.

↑ ЛПлипазу → ↑ расщепление ЛПОНП (↑ гидролиз ТГ) ↑ непеченочный катаболизм ТГ ЛПОНП → ↑ их элиминация ↓ синтез Х, ↓ синтез ТГ в составе ЛПОНП, т.к. ↓ АцКоА- карбоксилазу в синтезе ЖК. Переключают поток СЖК, поступающих в печень, с пути их эстерификации на путь окисления → ↓ секреция гепатоцитами ЛПОНП, содержащих ТГ и Х → ↓ ЛПНП (конечная стадия катаболизма ЛПОНП), ↑ рецепторы, захватывающие ЛПНП.

↓ ГМГ-КоА-редуктазу (подобно статинам).

Гемфиброзил ↑ синтез ЛПВП в крови, и в большей степени ↓ ТГ, чем статины, но в меньшей степени ↓ ОХ и Х ЛПНП, чем статины.

↓ ТГ на 20-50%.

↓ ЛПНП на 5-15%.

↑ ЛПВП на 10-15%.

Клофибрат – не рекомендуется к применению (слабый). Гемфиброзил ↓ число инфарктов при 5-летнем применении.

Как дополнение к диете для ↓ риска развития коронарной болезни при гиперлипидемии.

Триада липидных нарушений: ↓ Х ЛПВП + ↑ Х ЛПНП + ↑ ТГ.

Инсулинзависимый сахарный диабет (изменение сосудов сердца): ↓ ЛПВП.

Не сочетать со статинами.

Миозит (боль в мышцах, слабость, ↑ КФК в крови из мышц) – требуется отмена препарата. Рабдомиолиз (распад мышц: миоглобин в мо-че, почечная недостаточ-ность) при комбинирова-нии со статинами. Камни желчного пузыря (про-тиивопоказание). ↑ Риск рака желчных путей и поджелудочной железы. Мерцательная аритмия желудочков. Анемия. Лейкопения. Зуд, сыпь. Диспепсия, тошнота, боль в животе, ↑ аппети-та. Гепатит (↑ активнос-ти ферментов печени).

↑ Эффекта непрямых антикоагулянтов. Сонливость, головокру-жение.

Импотенция. Облысение.

Ангиопротек-торы:

Пармидин (продектин)

↓ Проницаемость эндотелия сосудов для атерогенов. Антибрадикининовое действие.

↓ Агрегацию ТЦ.

↑ Регенерацию интимы сосудов.

В комплексной терапии атеросклероза. При ангиопатиях различного генеза.

Тошнота, головная боль, кожный зуд, кожные аллергические реакции, нарушение функции печени.

Никотиновая кислота (ниацин) 1,5-3г/д до 6-9г/д во время еды, эндурацин, ниацин, никобид – ретардные формы 0,5-1г 3р/д;

Аципимокс (ольбетам) – препарат на основе вит.РР.

↓ Липолиз в адипоцитах,

↓ поток СЖК, ↓ образование ЛПОНП в гепатоцитах, которые состоят в основном из ТГ → ↓ образование из них ЛПНП, которые связывают Х крови ↓ доставка Х к тканям, ↓ элиминация ЛПВП. ↑ синтез Рg → расслабление гладкой мускулатуры сосудов.

↓ Апобелок В-100 (связывает ЛПНП с рецептором).

↑ Фибринолиз, т.к. ↓ синтез плазминогена (схож по строению с Апобелком В-100).

↓ ЛПНП на 15-35%.

↓ ТГ на 20-50%.

↑ ЛПВП на 10-20%.

При вторичной профилактике атеросклероза или его осложнений (ИБС, ИМ, перемежающаяся хромота). Положительная комбинация: ниацин + холестирамин при наследственной гиперХемии у гомозигот и гетерозигот.

Самое дешовое ЛС, но хуже других переносится больными. При длительном применении (7 лет) ↓ риск смерти от ИБС. ↓ прогресс атеросклеротического поражения корпонарных артерий. Вызывает регрессию атеросклеротических бляшек.

«Приливы» крови, пок-раснение кожи (нужны НПВС и/или постепен-ное увеличение дозы, начиная с 0,1-0,25 3р/д, затем каждые 4-7 дней увеличивать до эффек-тивной дозы 3-6г/д). Зуд и сухость кожи. Раздражение слизистой оболочки желудка (при-нимать после еды). Головокружение, ↑ ЧСС. Гипергликемия. Подагра (гиперурикемия). ↑ активности трансаминаз печени (нужно ↓ дозу), гепатит. «Метильное голодание» (нужно при-нимать метионин и боль-ше белков). Предсердные аритмии (при длительном приме-нении). Отек сетчатки (расплывчатость предме-тов) и черный акантоз кожи – обратимы. Вытесняет вит. С из организма.

Другие:

Д-тироксин.

Липостабил (эссенциале) по 3-6 капс/день в 3-4 приема

↓ концентрацию ЛПНП при вторичной гиперХемии в результате гипотиреоза.

Содержит ФЛ и витамины. Включасется в состав ЛПВП - ↑ активность ферментов, благоприятно влияющих на обмен Х. ↑ Мобилизацию Х из сосудистых стенок. ↓ ОХ, Х в ЛПНП, Х в ТГ. ↑ ЛПВП.

↓ Тромбогенность.

В течение 3-4-9 мес.

Противопоказан при патологиях сердца.

Препараты

Секвестранты

Фибраты

Статины

Вит. РР

↓ Всасывания Х из ЖКТ

+

+/-

Связывание желчных кислот в кишечнике

+

↑ Числа ЛП-рецепторов

+

+

+

↓ Синтеза Х

+

+

↑ ЛП-липазы эндотелия

+

↓ Синтеза ЛПОНП

+

+

↓ Секреции ЛПОНП

+

+

↓ ТГ (ЛПОНП) плазмы крови

+++

++++

↓ ЛПНП плазмы крови

++++

+

+++++

+++

↑ ЛПВП плазмы крови

+

++

+

++++

↓ Внутриклеточной липазы жировой тк.

+

↓ ЛППП плазмы крови

+

+/-

↓ синтеза ЛП в печени → ↑ число ЛП-рецепторов в печени → ↑ эндоцитоз и катаболизм ЛППП и ЛПНП.

↑ захвата ЛП печенью (↑ синтеза ЛП-рецепторов печени).

↓ всасывания желчных кислот и Х из кишечника, ↑ выведения Х из организма, ↑ образова-ния новых ЛП-рецепто-ров → ↑ уда-леения ЛПНП.

↑ катаболиз-ма Х (превращения Х в желчные кислоты) в печени,

↑ выведения Х через кишечник.

↑ ЛП-липазы эндотелия сосудов,

↑ числа ЛП-рецепторов и эндоцитоза ЛПНП печенью,

↓ синтеза ЛПОНП.

↓ синтеза ЖК в печени и освобождения ЖК из жировой ткани (↓ липолиза), т.к. ↑ ФДЭ → ↓ цАМФ,

↓ синтеза ТГ ЛПОНП.

↑ содержа-ния ЛПВП в крови.

Статины

Секвестранты

d-тироксин, линетол, арахиден.

Фибраты

Вит. РР

Статины

Фибраты

Секвестранты желчных кислот

Пробукол

Никотиновая кислота

↓ Активность ГМГ-КоА-редуктазы,

↓ Х ЛПНП,

↓ ТГ,

↑ Х ЛПВП

↑ Катаболизм ТГ и ЛПОНП,

↑ Активность ЛП липазы,

↓ Х ЛПВП,

↑ Выделение Х с желчью,

↓ ТГ, Х ЛПНП, Х ЛППП, Х ЛПОНП, ↓ Лп (а),

↓ Фибриноген

↓ Кишечная реабсорбция желчных кислот,

↑ Активность рецептора ЛПНП,

↑ Катаболизм ЛПНП

↑ Нерецепторный путь удаления и экскреции ЛПНП,

↑ Антиоксидант-ные свойства

↓ Синтез ЛПОНП и ЛПНП,

↓ ОХ,

↓ ТГ,

↓ Лп (а),

↑ Х ЛПВП