3.8. Дофаминовые рецепторы сердечно-сосудистой системы____

Дофамин, введенный внутривенно, оказывает уникальное действие на сердечно-сосудистую систему. Он увеличивает силу сердечных сокращений, в малых дозах оказывает отрицательное хронотроиное действие и расширяет кровеносные сосуды, а в больших — вызывает положительный хронотропный эффект и сужает сосуды, повышает артериальное давление (АД) [Amenta F., Gallo P., Rossodivita A., Ricci A. 1993, Casagrande C. 1991, Van Woerkens L.J., Duncker D.J., et al., 1991].

Действие дофамина на сердце и сосуды в основном опосреду-ется как адренергическими, так и дофаминовыми рецепторами.

Тонус кровеносных сосудов регулируется дофаминовыми рецепторами двух типов: Д2-рецепторами, расположенными пре-и ностсинаптически, и Д,-рецепторами, расположенными на по-стсииантической мембране. На сегментах артерий крыс антагонист Д2-рецепторов спироиеридол связывался с Kd=3,37 иМ, Втах= 90 фМ/мг белка. После введения животным 6-гидрокси-дофамина с целью химической десимпатизации отмечали отсутствие участков связывания спироперидола, что свидетельствует об их пресииаптической природе. В артериях крыс присутствуют Д2-рецепторы, которые опосредуют иигибирование высвобождения порадрепалина при действии Д2-агонистов [Mancini M., Ricci A., Amenta F. 1991].

Пресинантические Д2-рецепторы тесно взаимодействуют с а2-адренорецепторами. Так, агопист Д2-рецепторов N-0923 в концентрации 106М ингибировал высвобождение норадрена-липа из артерии крысы с ЕС50=7,9-1010М, при блокаде а2-реценторов иохимбином ЕС^ N-0923 увеличивалось до 4,2-10' 9М [Friedman DJ.,Krause D.N.,Piper D.S. 1992].

Д2-рецепторы присутствуют на ностсинантической мембране в сосудах почек, где опосредуют вазодилатацию. Они отличаются от Д2-рецепторов мозга, так как не чувствительны к Д,-, Д2-агоиисту квинпирону [Barthelmebs M., Krieger J.F., et al., 1991]. Другие исследователи не находили Д2-рецепторы в сосудах почек [Horn A.S., Террег R., Kebabian J.W. et al., 1984].

Помимо Д2-рецепторов сосудорасширяющий эффект дофами-иа реализуется через Д^реценторы, локализованные в гладких мышцах кровеносных сосудов [Berkowitz A., Erickson R., Zabko-Potapovich В., Ohestein E.H. 1984]. Возбуждение Д,-рецепторов вызывает расслабление гладких мышц сосудов почек, кишечника, мозга, сердца [Goldberg L.L. 1984], легких [Cavero I., Thiry С., et al., 1987, Hoshino Y., Obara H., Ywai S. 1986], не связанное с а- или р-адренорецепторпыми механизмами.

В разных сосудах сосудорасширяющий эффект дофамипа, по-видимому, опосредуют разные рецепторы. Так, дофаминовый аго-пист N-аллил, производное фенилдопамипа SKF 85174, увеличивал кровоток в почках, брыжейке, задних конечностях. Д,-анта-гонист SCH 23390 уменьшал действие агониста во всех областях, Д2-антагопист домперидон—в задних конечностях. Сулыш-рид, неизбирательный дофаминовый блокатор, полностью устранял эффект агониста [Van der Nipen P., Schoors D.F.,Dupont A.G. 1991].

Дофамин снижает АД за счет вазодилатации, стимулируя постгаиглионарпые Д,- и нресинаптические Д2-рецепторы, вызывающие соответственно релаксацию артериол путем накопления цАМФ и уменьшения симпатического сосудосуживающего влияния [Freitas М- 1993, Sakamoto Т., Chen С., Lokhandwala M.F. 1994]. Это подтверждается тем, что у больных гипертонической болезнью, предварительно получавших лабеталол (а- и р- адрепоблокатор), дофамип снижал АД. Действие дофамипа отменялось блокаторами дофаминовых рецепторов домперидопом и метоклопрамидом [Forte P., Martin G., Linchsinger A. et al., 1993].

Повышение АД, вызванное электростимуляцией шейно-груд-иого отдела спинного мозга, угнеталось Д2-агопистом М,М,ди-п-пропилдофамииом и селективным агопистом сс2-рецеито-ров В-НТ 933 [De Jonge A., Smit G., Thoolen M.J.C. et al., 1984].

Дофамии повышает объемный коронарный кровоток через пресинаптические Д2- и иостсииаптические Д^реценторы коронарных сосудов [Катков Е.В., Сапожков А.В. 1988]. По мнению других авторов коронарорасширяющий эффект дофамина опосредован адренорецепторами [Zhao R.R., Wang P.H. et al., 1992].

Дофамии участвует в регуляции числа сердечных сокращений. Так, агонист дофамиповых рецепторов апоморфип при внутривенном введении оказывал двухфазное действие на ЧСС, стимулируя Д2-рецепторы в низких концентрациях, он вызывал снижение ЧСС, а в высоких через Д^реценторы повышал ЧСС [Bredbergg E., Paalzow L.K. 1991].

Д2-рецепторы в сердце располагаются в окончаниях сердечного симпатического нерва. Их стимуляция приводит к уменьшению числа сердечных сокращений способом, отличным от сти-

муляции 0.,-адренорецепторов [Yoon J.H., Ко С.М. et al., 1994].

По мнению других авторов дофамин играет меньшую роль в регуляции сердечной хронотропии по сравнению с норадре-иалшюм [Сутягин П.В., Червова И.А. и др., 1995], а повышение ЧСС дофамином в высоких дозах обусловлено активацией (3-адренорецеиторов [Boucher M., Dubray С., Duchene M.P. 1984]. Возможно участие и Д2-рецепторов, расположенных в окончаниях парасимпатических нервов. Их активация дофа-миновыми агонистами приводит к угнетению выброса ацетил-холипа [Roquebert J., Moran A. et al., 1991].

При гипертрофии миокарда, вызванной коарктацией брюшной аорты, количество Д2-рецепторов, определяемое по связыванию [3Н]-снипероиа, увеличивалось па 3-й день, было высоким на 14-й и вернулось к норме на 28 день после коарктации [Ganguly P.K., Mukherjee К., Chen Y. 1992, Mukherjee K., Sahai A., Ganduly R.K. 1994].

Апоморфип (1 — 100 мМ/л"1) на левом предсердии морских свинок производил положительный инотропный эффект (ПИЭ), который не уменьшался предварительным введением резерпина и атропина, но отменялся антагонистом дофаминовых рецепторов галоперидолом и антагонистом Д,-рецепторов SCH-23390. На него не влияли блокаторы Д2-, а- и р-адренергических рецепторов. Это говорит о том, что постсииаптические Д,-рецепторы опосредуют положительный ипотропиый эффект дофамина [Wang N., Zhao D.H., Sheng B.H. 1991]. Другие полагают, что дофамип и его аналоги усиливают силу сердечных сокращений, возбуждая адренорецепторы сердца. Так УМ-09538 (а- и р-адре-поблокатор) тормозил возникновение ПИЭ дофамина [Endol М. 1983]. Brown считает, что ИЭ дофамина обусловлен превращением дофамипа в порадреиалии в предсердиях сердца [Brown I. 1990]. Это утверждение основало на том, что дофамии усиливал силу сокращения изолированного сердца лишь при наличии предсердий. Блокада активности р-гидроксилазы или же химическая десимпатизация устраняли ПИЭ дофамина. Сокращение гладких мышц сосудов дофамин вызывал без участия дофамин-р-гидроксилазы. По-видимому, превращение дофамина в норадреналин является важным фактором при действии дофамипа на сердце, по не на сосуды [Brown I. 1990]. По данным Ohuchi и соавт. для образования дофамина из естественных копыогатов (более 70 % катехоламинов плазмы представляют собой коиыогаты дофамина) и повышения силы сердечных сокращеиий нужны предсердия. Ткань предсердий имеет скорость превращения сульфоконыогата дофамииа в дофамин равную 11,76, а ткань желудочков — 0,95 нМ/г/мии [Ohuchi J., Ishimino Y., Minakuchi K. et al., 1989].

Терапевтический эффект дофамина при сердечной недоста-\ точности оиосредуется как Д,-, так Д2-рецепторами. Воздействуя па Д2-рецепторы, расположенные в окончаниях симпатического нерва, дофамин угнетает выделение иорадреналииа, уровень которого в крови при сердечной недостаточности высок, что ведет к десеиситизации (З-адрепореценторов. Стимулируя синтез норадреналина в сердечной мышце и возбуждая р-адре-норецепторы сердца, дофамии усиливает силу сердечных сокращений; возбуждая Д,-рецепторы почечных артерий, усиливает почечный кровоток, а стимулируя Д,-рецепторы канальцев почек, усиливает натрийурез [Fransis G.S. 1995, Novicki S., Enero M.A. 1991, Vyas S.J., Apparsundaram S., Ricci A. et al., 1991]. Усиление диуреза дофамипом обусловлено угнетением активности Ка+-К+-АТФазы через активацию Д^реценторов [Bertorello A.M., Hopflield J.F. et al., 1990].

Зная способность дофамина связываться не только с дофа-миновыми рецепторами, но и с а- и р-адрепорецепторами, при сердечной недостаточности с нормальным тонусом сосудов и АД его применяют в малых дозах. При сочетании сердечной недостаточности с падением сосудистого тонуса и АД (кардио-генный шок) рационально введение больших доз для стимуляции сс-адренорецепторов сосудов [Гусель В.А., Хаджидас А.К., Цибульский Э.К. 1990]. При сердечной недостаточности отмечена эффективность дофамина, ибопамина, бромкриитииа, ле-водопы. Ибопамин в организме превращается в активный метаболит эшшин [Lokhandwala M.F., Hegde S.S. 1991]. Докар-памип также в организме превращается в дофамии и может быть использован при сердечной недостаточности [Nishiyama S., Kanno К., Yamaguchi J. 1991]. ПИЭ дофамина отмечен и у больных с острым инфарктом миокарда и постипфарктным кардиосклерозом [Малая Л.Т., Машковский М.Д., Абсава Р.И. и соавт. 1988]. Кроме того, в эксперименте дофамин тормозит образование коронарного тромба, в то время как норадреналин усиливает его [Berta B.J., Jill J.C., Nugent M. et al., 1989]. Вместе с тем, дофамин может ухудшать кровоток в ишемизиро-ванной области и усиливать ренерфузиониое повреждение миокарда [Kollar A., Kenesi V., Jahasz-Nagy A. 1991]. Хлорпрома-зин эффективно предотвращал в этом случае побочный эффект дофамипа [Ларионов Н.П., Кулешов В.Ф. и соавт. 1991].

Присутствие дофамиповых рецепторов обнаружено в сосудах ночек и на периферических норадренергических нервных окончаниях. Дофаминовые рецепторы сосудов ночек опо-средуют вазодилатацию. Агонистическую активность в отношении этих рецепторов проявляют только соединения с ги-дроксильными группами в положениях 3 и 4 [Goldberg L.I. et al., 1968]. Агонисты дофаминовых рецепторов 2-амино-6,7-1,2,3,4-тетрагидронафталеи (АДТН) и SKF 38 393 также увеличивают кровоток в почках [Horn M. et al., 1984]. Сосудорасширяющее действие дофамина подавлялось галоперидолом, хотя специфичность наблюдалась только в узком диапазоне концентрации.

Эргометрин подавляет сосудорасширяющий эффект дофамииа. Этот эффект дофамина блокируется сульпиридом у собак и морских свинок. В то же время сульпирид не влияет па расширение сосудов почек, вызываемое р-адреномимети-ком изоиреналином.

Эксперименты P.H.Kelly (1982) in vitro, в которых была показана способность дофамина индуцировать релаксацию сосудов кролика, подтвердили присутствие дофамииовых рецепторов в почках и позволили предположить, что сходные рецепторы локализованы в портальной вене и аорте. В то же время этим автором было установлено, что релаксирующее действие дофамина на мьшп. ы тощей кишки опосредовано (5-адреноре-цепторами. Проведелнмй фармакологический анализ влияния адренергических и дофаминергических веществ на сокращение мышечной оболочки сосудов и мышц тонкой кишки позволили Р.Н.КеШ (1982) предложить схему взаимоотношений между дофаминовыми и ос-адреи-ергическими рецепторами в этих тканях (схема 5).

Согласно этой схеме, если в тканях есть дофаминовые рецепторы, то галоперидол связывается с ними и в меньшей степени блокирует ос-адренорецепторы, стимулируемые адреналином и феиилэфрином. Вместе с тем, поскольку дофамии связывается как с дофаминовыми, так и с адрепергическими рецепторами, его агонистические свойства будут проявляться сильнее при действии адреналина, фенилэфрина или фентоламина на адрепоре-центоры. Об интерференции между дофамип- и адренергичес-кими процессами свидетельствуют также исследования W.Maixner и соавт. (1983), а также B.Bongard и соавт. (1983),

По данным M.Relja (1982), специфическое связывание 3Н-га-лонеридола с мембранами клеток vas deferens крыс насыщаемо и кращеиий нужны предсердия. Ткань предсердий имеет скорость превращения сульфоконыогата дофамииа в дофамин равную 11,76, а ткань желудочков — 0,95 нМ/г/мии [Ohuchi J., Ishimino Y., Minakuchi K. et al., 1989].

Терапевтический эффект дофамина при сердечной недоста-\ точности оиосредуется как Д,-, так Д2-рецепторами. Воздействуя па Д2-рецепторы, расположенные в окончаниях симпатического нерва, дофамин угнетает выделение иорадреналииа, уровень которого в крови при сердечной недостаточности высок, что ведет к десеиситизации Я-адрепореценторов. Стимулируя синтез норадреналина в сердечной мышце и возбуждая Я-адре-норецепторы сердца, дофамии усиливает силу сердечных сокращений; возбуждая Д,-рецепторы почечных артерий, усиливает почечный кровоток, а стимулируя Д,-рецепторы канальцев почек, усиливает натрийурез [Fransis G.S. 1995, Novicki S., Enero M.A. 1991, Vyas S.J., Apparsundaram S., Ricci A. et al., 1991]. Усиление диуреза дофамипом обусловлено угнетением активности Ка+-К+-АТФазы через активацию Д^реценторов [Bertorello A.M., Hopflield J.F. et al., 1990].

Зная способность дофамина связываться не только с дофа-миновыми рецепторами, но и с a- и Я-адреиорецеиторами, при сердечной недостаточности с нормальным тонусом сосудов и АД его применяют в малых дозах. При сочетании сердечной недостаточности с падением сосудистого тонуса и АД (кардио-генный шок) рационально введение больших доз для стимуляции сс-адренорецепторов сосудов [Гусель В.А., Хаджидас А.К., Цибульский Э.К. 1990]. При сердечной недостаточности отмечена эффективность дофамина, ибопамина, бромкриитииа, ле-водопы. Ибопамин в организме превращается в активный метаболит эшшин [Lokhandwala M.F., Hegde S.S. 1991]. Докар-памип также в организме превращается в дофамии и может быть использован при сердечной недостаточности [Nishiyama S., Kanno К., Yamaguchi J. 1991]. ПИЭ дофамина отмечен и у больных с острым инфарктом миокарда и постипфарктным кардиосклерозом [Малая Л.Т., Машковский М.Д., Абсава Р.И. и соавт. 1988]. Кроме того, в эксперименте дофамин тормозит образование коронарного тромба, в то время как норадреналин усиливает его [Berta B.J., Jill J.C., Nugent M. et al., 1989]. Вместе с тем, дофамин может ухудшать кровоток в ишемизиро-ванной области и усиливать ренерфузиониое повреждение миокарда [Kollar A., Kenesi V., Jahasz-Nagy A. 1991]. Хлорпрома-зин эффективно предотвращал в этом случае побочный эффект дофамипа [Ларионов Н.П., Кулешов В.Ф. и соавт. 1991].

Присутствие дофамиповых рецепторов обнаружено в сосудах ночек и на периферических норадренергических нервных окончаниях. Дофаминовые рецепторы сосудов ночек опо-средуют вазодилатацию. Агонистическую активность в отношении этих рецепторов проявляют только соединения с гидроксильными группами в положениях 3 и 4 [Goldberg L.I. et al., 1968]. Агонисты дофаминовых рецепторов 2-амино-6,7-1,2,3,4-тетрагидронафталеи (АДТН) и SKF 38 393 также увеличивают кровоток в почках [Horn M. et al., 1984]. Сосудорасширяющее действие дофамина подавлялось галоперидолом, хотя специфичность наблюдалась только в узком диапазоне концентрации.

Эргометрин подавляет сосудорасширяющий эффект дофамииа. Этот эффект дофамина блокируется сульпиридом у собак и морских свинок. В то же время сульпирид не влияет па расширение сосудов почек, вызываемое Я-адреномимети-ком изоиреналином.

Эксперименты P.H.Kelly (1982) in vitro, в которых была показана способность дофамина индуцировать релаксацию сосудов кролика, подтвердили присутствие дофамииовых рецепторов в почках и позволили предположить, что сходные рецепторы локализованы в портальной вене и аорте. В то же время этим автором было установлено, что релаксирующее действие дофамина на мьшп. ы тощей кишки опосредовано Я-адреноре-цепторами. Проведелнмй фармакологический анализ влияния адренергических и дофаминергических веществ на сокращение мышечной оболочки сосудов и мышц тонкой кишки позволили Р.Н.КеШ (1982) предложить схему взаимоотношений между дофаминовыми и a-адренергическими рецепторами в этих тканях (схема 5).

Согласно этой схеме, если в тканях есть дофаминовые рецепторы, то галоперидол связывается с ними и в меньшей степени блокирует a-адренорецепторы, стимулируемые адреналином и феиилэфрином. Вместе с тем, поскольку дофамии связывается как с дофаминовыми, так и с адрепергическими рецепторами, его агонистические свойства будут проявляться сильнее при действии адреналина, фенилэфрина или фентоламина на адрепоре-центоры. Об интерференции между дофамип- и адренергичес-кими процессами свидетельствуют также исследования W.Maixner и соавт. (1983), а также B.Bongard и соавт. (1983),

По данным M.Relja (1982), специфическое связывание 3Н-га-лонеридола с мембранами клеток vas deferens крыс насыщаемо и характеризуется К , равной 21 нМ, и Вмакс, составляющей 74 фмоль/мг белка. (+)-Бутакламол по сравнению со своим фармакологически не активным энантиомером обладал в несколько раз меньшей способностью вытеснять этот лиганд, что свидетельствует о стереоспецифичности его связывания. До-фамин (ЮмкМ) уменьшал связывание галоиеридола с этими мембранами на 50%. Норадреналин, адреналин и серотонин в концентрации 10 мкМ в этом отношении были практически не активными. Эти результаты указывают, что vas deferens имеются дофаминергические рецепторы, и дают возможность предполагать, что влияние дофамина и дофаминергических веществ на сексуальное поведение может быть опосредовано их периферическими эффектами, а не только действием на ЦНС.

3-9. Дофаминовые рецепторы ____центральной нервной системы____

Для изучения дофаминовых рецепторов оказалось полезным использовать препарат изолированного головного мозга змеи Helix aspersu и применение внутриклеточных микроэлектродов. Именно таким путем было доказано взаимодействие алкалоидов спорыньи с дофаминовыми рецепторами. Выяснено, что эргометрин и диэтиламид лизергиновой кислоты подавляют ипгибирующее действие дофамина на нейроны Helix aspersu.

Позднее были разработаны электрофизиологические методы изучения активности нейронов млекопитающих, что позволило выявить депрессивное действие ионофоретически вводимого дофамина на электрическую активность нейронов хвостатого ядра и accumbens головного мозга крыс. Данный эффект дофамииа блокируют пейролептики.

Для оценки функциональной активности дофаминовых рецепторов ЦНС были разработаны также поведенческие тесты. Наибольшее распространение получила 6-оксидофаминовая вращательная модель, предложенная U.Ungerstedt (1971). Суть данного теста заключается в одностороннем разрушении нигрост-риатного пути с помощью локального введения б-оксидофами-на в черную субстанцию. Если через несколько дней этим животным ввести апоморфип, то животные начинают вращаться в

сторону, противоположную от полушария, в котором был разрушен нигростриатный путь (т.е. возникает стереотипия поведения). Эффект, аналогичный апоморфину, дают также эргометрин, бромкрентин.

Эргометрин при его микроионофоретическом введении в хвостатое ядро и accumbens крыс вызывает дофаминоподоб-иый эффект.

Кроме того, можно оценивать фармакологическую активность дофамипергических веществ но двигательному тесту.

Пресинантические дофаминовые рецепторы, или аутореце-пторы, изучают также с помощью электрофизиологического метода. Дофаминергические нейроны компактной зоны черной субстанции идентифицируют по изменению их электрической активности в ответ на внутривенное введение апоморфина и других агонистов и антагонистов дофаминовых рецепторов, если они проходят через гематоэнцефалический барьер. До-фамииовые ауторецепторы модулируют высвобождение и синтез дофамина. Выявлено, что стимуляция пресинаптических дофаминовых рецепторов сопровождается ингибировапием высвобождения дофамина из дофаминергических нервов.

Дофаминовые рецепторы, расположенные на холинергичес-ких нейронах, опосредуют модулирующее влияние дофамина па высвобождение ацетилхолина.

Обнаружено, что двигательную стимуляцию вызывают дофаминовые агонисты: эргометрин, а также амфетамин, стимулирующий высвобождение эндогенного дофамина. Позднее было установлено, что данный эффект агонистов дофамина обусловлен их влиянием на центральные дофаминергические системы. Показано, что двустороннее введение в ядро accumbens крыс эргометрина и АДТН приводит к продолжительному увеличению у них двигательной активности. Данный стимулирующий эффект АДТН избирательно блокируется при внутри-брюшинном введении крысам низких доз флупентиксола, флу-феиазина или галоперидола. Сульпирид подавляет этот эффект АДТН в относительно высокой дозе (20 мг/кг), что может быть связано с его слабым проникновением в головной мозг. При непосредственном введении сульпирида в ядро accumbens он блокирует эффект АДТН в дозе 1 мкг.

Активность 5-(-)-сулышрида в этом отношении в 25 раз выше, чем К-(+)-сульпирида.

Одним из основных способов прямого изучения локализации и характеристик дофамшювых рецепторов в ЦНС по-прежнему остается метод исследования связывания меченных тритием лигандов с этими рецепторами. В качестве таких ра-диолигандов используют антагонисты: 3Н-галоиеридол, 3Н-спироперидол, 3Н-цис (2)-флупентиксол, 3Н-домперидон, 3Н-сульпирид и агонисты: 3Н-аноморфин и 3Н-АДТН. Поскольку эти лиганды в ряде случаев связываются не только с дофаминовыми, но с другими рецепторами, для оценки их специфического связывания с дофаминовыми рецепторами ткань предварительно инкубируют с блокаторами серотоншювых и норадреналиновых рецепторов.

Связывание 3Н-сульпирида с высоко и частично очищен-пьши мембранами синаптосом полосатого тела головного моз-га крыс линии Вистар характеризуется константой диссоциации, равной 7,4 и 8,8 нМ соответственно и максимальным числом связывающих участков, равным 240 и 400 нмоль/ мг белка соответственно.

3Н-Сульпирид с высокой степенью специфичности связывался также с мембранами ядра accumbens, но не с препаратами мембран клеток коры, мозжечка, гиппокамна. Поскольку полосатое тело и ядро accumbens богато насыщены дофами-нергическими нервами, можно считать, что участки, специфически связывающие 3Н-сульпирид, представляют собой пост-сипаптические дофаминовые рецепторы. Данное связывание 3Н-сульпиридом ингибируется иейролептиками.

Стимуляция Д^дофаминовых рецепторов срезов пеостриа-тума крыс антагонистом Д,-реценторов SKF-38 393 не влияет на индуцируемое К+ высвобождение из них 3Н-ГАМК, 3Н-глутамата, 3Н-серотонииа, 3Н-дофамииа и 14С-ацетилхоли-на. В то же время стимуляция Д2-дофамиповых рецепторов агонистом этих рецепторов RW 24 926 ипгибировала вызываемое К+ высвобождение из срезов 3Н-дофамина и 14С-ацетилхолина, но не 3Н-ГАМК, 3Н-глутамата и 3Н-серото-нина. Антагонист Д2-рецепторов (-)-сулышрид подавлял данный эффект RW 24 926. По-видимому, ингибирующие высвобождение данных медиаторов дофамииовые ауторецепторы и постсииаптические дофамиповые рецепторы, опосредующие ингибировапие высвобождения ацетилхолипа, фармакологически сходны между собой и относятся к Д2-рецепторам.

Пресинаптические дофамиповые ауторецепторы относятся к Д2-рецепторам, так как сульпирид избирательно блокирует

ингибирующее действие апоморфина на высвобождение 3Н-дофамина из клеток хвостатого ядра кроликов. В то же время есть данные, что нре- и ностсинаптические дофаминовые рецепторы отличаются между собой по чувствительности к агонистам и антагонистам [Haubrich D.R., Pflueger A.B., 1982]. Offermeer и J.M.van Rooyen (1982) считают, что пресинапти-ческие дофамииовые рецепторы, избирательно сильно связывающие 3Н-дофамип, относятся к Д3-реценторам.

Пресинантические дофаминовые ауторецепторы и постсииаптические дофаминовые рецепторы в ЦНС можно дифференцировать с помощью (-)-Ы-хлорэтилнорапоморфина, который действует как необратимый антагонист постсинаптиче-ских рецепторов, но как необратимый агонист ауторецепторов, и с помощью б,7-диокси-2-(М,Ы-диметил)-аминотетралииа, который стимулирует аутореценторы, не влияя на постсинапти-ческие дофаминовые рецепторы. Предполагается, что в норме существует сбалансированная функциональная активность нре-и иостсинаптических дофаминовых рецепторов в головном мозге. При нарушении этого баланса возникают «положительные» (галлюцинации, бред, расстройства мышления) или «отрицательные» (аффективные уплощения, бедность речи и потеря интереса к жизни) симптомы шизофрении. Схематично указанные два противоположных случая представлены на рис. 40. В связи с этим важно, что нейролептики эффективны для лечения «положительных» симптомов шизофрении и могут даже усиливать «отрицательные» симптомы этого заболевания. Если нре/ностсинаптическая дофаминорецеп-торная гипотеза шизофрении верпа, то она открывает перспективы как в поиске новых ЛВ, избирательно влияющих на тот или иной вид шизофрении, так и в разработке рациональных форм лечения этого заболевания имеющимися дофаминерги-ческими нротивопсихотическими веществами.

Рис. 40. Дофамииергический механизм шизофрении, основанный на дисбалансе между пре- и постсинаптичсскими дофамшювыми рецепторами [Lehmann Т., Langer S.,1982].

а — повышение активности постсинаптичсских дофаминовых рецепторов, сопровождающееся увеличением дофаминсргичсского тонуса и появлением симптомов шизофрении (это повышение может быть вызвано хроническим введением амфетамина или агонистов дофаминовых рецепторов прямого действия); б—повышение активности пресинаптических ингибирующих дофаминовых рецепторов, сопровождающееся снижением дофаминсргического тонуса и появлением отрицательных симптомов шизофрении.

Важно отметить, что функциональная активность дофамин-ергической системы чувствительна к различным воздействиям, например, гормональным. P.A.Nausieda и соавт. (1979) сообщили о модификации чувствительности ностсинаптических дофаминовых рецепторов женскими половыми гормонами. Недостаток этих гормонов снижал, а избыток повышал избыток дофаминовых рецепторов в ответ на стимуляцию их агоииста-ми. Следовательно, можно предположить, что известные факты психических нарушений у женщин при изменении у них гормонального статуса могут быть обусловлены коррекцией до-фаминергической чувствительности, связанной с циклическими изменениями уровня эстрогенов и прогестерона.

Пресинаптические дофаминовые рецепторы присутствуют не только на дофаминергических, но и на норадренергических нервных окончаниях. Эти рецепторы найдены как в ЦНС, так и на периферии, опосредуют ингибирование электрически стимулируемого высвобождения 3Н-иорадреналииа из срезов головного мозга и почечной артерии и селезенки [Langer G., 1973, 1981].

По данным P.Seeman (1980), большинство фармакологических эффектов дофамииергических агонистов опосредовано Д2-рецепторами. Примерно 50% всех Д3-рецепторов локализова-

а—участки, связывающие с высоким сродством 3Н-бутирофеноны, после разрушения полосатого тела каиновой кислотой; они исчезают при разрушении коры и не регулируются ГТФ. Эти участки относятся к Д2- и Д4-рецепторам; б—участки, относящиеся к Д,-рецепторам; они опосредуют стимуляцию дофамином аденилат-циклазы и исчезают при разрушении полосатого тела каиновой кислотой; в—участки, связывающие с высоким сродством 3Н-агонисты и с низким сродством бутиро-фсноны; они исчезают при разрушении полосатого тела каиновой кислотой и относятся к Д,- и Д3-рсцепторам; д— участки, связывающие с высоким сродством 3Н-бутирофеноны и имеющие высокое или низкое сродство к агонистам в зависимости от уровня ГТФ; они исчезают при разрушении полосатого тела каиновой кислотой и относятся к Д2- и Д^-рецепторам; е— участки, связывающие с высоким сродством 3Н-агонисты и с низким сродством бутирофеноны; они исчезают при разрушении полосатого тела 6-оксидофамином и относятся к пресинаптическим Д3-рсцспторам; ф—участки, опосредующие стимуляцию дофамином аденилатциклазы; они исчезают при разрушении полосатого тела каиновой кислотой или перерезке стриатонигрального пути и относятся к Д,-рецепторам; ж—участки, связывающие 2Н-бутирофеноны с высоким сродством; они исчезают при разрушении черной субстанции 6-оксидофамином и относятся к Д2-рецепторам; г—участки, связывающие 3Н-агонисты с высоким сродством; они исчезают при разрушении черной субстанции 6-оксидофамином и относятся к пресинаптическим Д3-рецепторам; ДН— дофаминсргичсский нейрон. Участки б, в, д, и ж, г могут иметь, а могут не иметь одну и ту же нейрональную локализацию.

ны пресинаптически: они выполняют функцию дофаминовых ауторецепторов в ЦНС. Обобщить имеющиеся сведения о локализации дофаминовых рецепторов в нигростриатной системе можно в виде следующей схемы (рис. 41).

3.10. Дофаминовые рецепторы ____желудочно-кишечного тракта____

Поскольку, согласно данным U.Caruso и соавт. (1982), блокатор периферических дофаминовых рецепторов домпери-дои у свиней вызывает увеличение концентрации панкреатического полипептида в крови и повышает количество бикарбонатов в перфузате двенадцатиперстной кишки, можно считать, что дофамшювые рецепторы играют важную роль в регуляции экзокринной секреции поджелудочной железы.

3.11. Дофаминовые рецепторы почек

Кроме того, есть данные, что дофамин вызывает иатрийурез, приводящий к увеличению диуреза у людей, собак, кошек и крыс, независимо от изменений почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и почечной симпатической активности [Cavero I. et al., 1982]. По данным H.J.Akraffiong и соавт. (1983), В.М.Брюханова (1983), инфузия дофамина в почечную артерию собак увеличивает реабсорбцию глюкозы, а галоперидол блокирует это увеличение.

Так как дофаминергические нейроны присутствуют в почках, можно предполагать, что индукция дофамипом данных эффектов опосредована дофаминовыми рецепторами канальцев почек.

При введении крысам больших доз дофамииа его диуретический эффект исчезает, что может быть связано с активацией a-адренорецепторов почек; доказательством этого служит тот факт, что при блокаде фентоламином сс-адренорецепторов и в больших дозах дофамин усиливает диурез.