5.Бактеріофаг, його природа і практичне застосування. Вплив бактеріофага на мінливість мікроорганізмів.

Бактеріофаги (від грец. bakterion і phagos — той, що поїдає, по­глинає бактерію) — це віруси, які паразитують на бактеріях і здатні спричинювати їх лізис (від грец. lysis — розчиняти).

Явище бактеріофагії, тобто лізису бактерій фагами, спостеріга­ли багато вчених (В.А. Хавкін, М.Ф. Гамалія та ін.), але пріоритет у відкритті бактеріофага (1917) нале­жить канадському вченому Феліксу д'Ереллю, який працював в Інституті Пастера у Парижі.

Вивчаючи дизентерію, він замис­лився над тим, чому на початку захво­рювання збудник хвороби висіваєть­ся з випорожнень хворого у великій кількості, а наприкінці захворювання — не висівається. Він запідозрив по­яву якогось агента, який знищував збудника дизентерії. Щоб виявити його, Ф. д'Ерелль кожного дня вно­сив у пробірки із засіяною культурою збудників дизентерії фільтрат випо­рожнень хворого. Після інкубації в термостаті культура виростала. Але коли хворий почав одужувати, культура збудників дизентерії під впливом фільтрату випорожнень розчинилася, при чому лізуюча здатність фільтрату випорожнень посилювалася під час послідовних пасажів (від франц. passage — перехід) на свіжих культурах бакте­рій. З цього вчений зробив висновок, що лізис бактерій спричинює живий агент, здатний проникати через бактеріальний фільтр, тобто вірус. Д'Ерелль назвав його Bacteriophagum intestinale, що означає: той, що поїдає бактерії і виділений з кишечнику.

Пізніше були відкриті віруси, здатні руйнувати клітини синьо-зелених водоростей, актиноміцетів. Тому цю групу вірусів стали на­зивати фагами

За своєю природою це живі організми. Вони здатні розмножу­ватися, змінюватися під впливом факторів навколишнього серед­овища, адаптуватися до інших видів мікробів, передавати у спадок свої властивості. Фаги інфікують і руйнують тільки молоді клітини мікроорганізмів, вони є облігатними внутрішньоклітинними пара­зитами мікробних клітин.

Як в усіх вірусів, віріони фагів складаються з білкової оболон­ки — капсиду і нуклеїнової кислоти . У більшості фагів розрізняють головку і хвостовий відросток. У деяких фагів відрос­ток дуже короткий або взагалі відсутній. За формою фаги бувають: ниткоподібні, сферичні та сперматозоїдні. За розміром — дрібні, се­реднього розміру і великі. Розмір фагової часточки коливається від 20 до 200 нм. Діаметр головки в середньому становить 60—100 нм, довжина відростка — 100—200 нм. представлена РНК, одно- та дво-нитковою ДНК. Найбільше ви­вчені Т-фаги (від англ. type — ти­пові). Вони утворюють Т-групу колі-дизентерійних фагів: непарні — Т,, Т₃, Т₅, Т₇ і парні — Т₂, Т₄, Т₆. Найбільш складну структуру мають Т-парні фаги, а конкретно саме Т₂.

У фага Т₂ капсид головки шести­гранної форми, капсомери в ній розміщені за кубічним типом симетрії. Капсид чохла відростка має цилін­дричну форму, капсомери в ньому розміщені за спіральним типом си­метрії. На кінці відростка є шести­кутна базальна пластинка, в кутах якої розміщені зубці і фібрили. У го­ловці фага міститься двониткова су-перспіралізована ДНК, на вільному кінці відростка — фермент лізоцим.

Фаги більш стійкі до фізичних і хімічних факторів навколиш­нього середовища, ніж вегетативні форми бактерій, у яких вони розмножуються. Фаги витримують нагрівання до 75 °С, заморожу­вання, висушування, коливання рН від 5,0 до 8,5, не чутливі до ан­тибіотиків, хлороформу, фенолу, розчинів гліцерину й етилового спирту. Ці фактори використовують для виділення фагів. На фаги згубно діють кислоти, формалін, ультрафіолетове та іонізуюче раді­аційне випромінювання.

Зберігають фаги у запаяних ампулах у рідкому і ліофілізованому стані протягом 5—6 і навіть 13 років за температури 6±4 °С у місці, захищеному від світла.

Фаги здатні розмножуватися в клітинах певного виду бактерій, що зумовлено наявністю рецепторів у фагів і на оболонці відповід­них мікробних клітин. Тому в основу номенклатури фагів покладе­на видова назва мікроба-хазяїна: дизентерійні фаги, стафілококові, сальмонельозні, дифтерійні та ін.

За специфічністю розрізняють: видові фаги, які паразитують у клітинах тільки одного виду бактерій (холерний, дифтерійний); по­лівалентні, що паразитують у клітинах близьких видів бактерій, які належать до одного роду (полівалентний дизентерійний фаг); типові, які паразитують у клітинах окремих варіантів одного виду мікроорганізмів (стафілококові, черевнотифозні). Типові фаги на­ зивають літерами латинського ал­фавіту або цифрами. За допомогою типових фагів проводять найбільш детальну диференціацію бактерій всередині одного виду, поділяючи їх на фаговаріанти, що має важливе діагностичне значення.

Розрізняють фаги інфекційні — здатні проникати у мікробну кліти­ну, і неінфекційні, або незрілі, — це фаги, що перебувають у стадії роз­множення.

Інфекційні фаги, в свою чергу, поділяють на вірулентні — здат­ні репродукуватися в мікробній клітині і спричинювати її лізис, і помірні — здатні проникати в мі­кробну клітину й інтегрувати в її геном. Поза живою клітиною фаги перебувають у стадії спокою.

Життєвий цикл фага може про­являтися у формі продуктивної, ре-дуктивної й абортивної інфекції.

Продуктивну інфекцію спричи­нюють вірулентні фаги. При цьому життєвий цикл фага складається з 6 послідовних стадій

І —адсорбція на поверхні чутли­вої клітини за допомогою хвосто­вого відростка. Вона відбувається, якщо фагові рецептори відповіда ють рецепторам клітинної стінки бактерій; на протопластах (клітинах, що повністю втратили клітинну стінку) фаги не адсорбуються. На адсорбцію фага впливають хімічний склад середовища, рН, температура;

II — проникнення нуклеїнової кислоти фага в бактеріальну клітину (оболонка фага залишається поза клітиною і називається"тінню" фага);

ІІІ— реплікація фагової нуклеїнової кислоти;

IV— синтез білкової оболонки фага і фагоспецифічних фермен­тів;

V — формування нових часточок фагів;

VI — вихід сформованих фагів із клітини відбувається за рахунок лізису із середини вільним лізоцимом — шлях "вибуху".

Деякі ДНК-геномні фаги вивільняються із клітини шляхом"просочування" через цитоплазматичну мембрану і клітиннустінку, під час якого утворюється їхній капсид. Бактеріальнаклітина при цьому залишається життєздатною.

З однієї фагової часточки синтезується 200—300 нових фа­гів. Цикл репродукції фагів відбувається дуже швидко. Вже через 13 хв після проникнення фага в чутливу клітину з'являються нові віріони.

Якщо на клітині адсорбується велика кількість фагових віріонів, то може відбутися лізис і ззовні. Репродукція фага при цьому не відбувається.

Редуктивну інфекцію спричинюють тільки помірні фаги. У цьому разі життєвий цикл фага складається з таких стадій:

I — адсорбція фага на поверхні чутливої клітини;

2. — проникнення фагової нуклеїнової кислоти в бактеріальну клітину;

3. — інтеграція (від лат. integer — цілий) фагової нуклеїнової кислоти в хромосому клітини — фагова нуклеїнова кислота стає складовою частиною геному клітини-хазяїна, утворюючи єдину хромосому, і називається профагом.

Явище симбіозу профага і бактеріальної клітини називається лізогенією, а культура мікроорганізмів, що містить профаг, — лізогенною. Ця назва відображає потенційну здатність лізогенних клітин до лізису у разі вивільнення профага із складу бактеріаль­ного геному і перетворення його на вірулентний фаг. Лізогенна клітина не гине, вона розмножується, а профаг передається у спа­док її дочірнім клітинам. Разом із профагом бактеріальна клітина може отримати гени, що несуть інформацію про будь-які власти­вості (наприклад, tox-ген надає мікробній клітині властивість про­дукувати екзотоксин — збудник дифтерії). Таку форму мінливості називають лізогенною, або фаговою, конверсією, а здатність фага переносити гени — трансдукцією.

Виходу профага із хромосоми клітини заважає білок-репресор, синтез якого контролюється фагом. Лізогенна культура набуває імунітету щодо проникнення в неї інших часточок цього фага. У разі дії на лізогенну культуру суббактерицидних доз рентгенівського, ультрафіолетового, космічного випромінювань, хімічних речовин та інших факторів, що інактивують білок-репресор, профаг може вийти із хромосоми, перетворитися на вірулентний фаг і спричинити продуктивну інфекцію — лізис бактеріальної клітини. Помірні фаги можуть бути дефектними, тобто не здатними давати фагове потомство. Такі фаги використовують для трансдукції в генній інженерії.

При абортивній (від лат. abortus — переривати) інфекції взаємодія фага з мікробною клітиною переривається на будь-якій стадії його життєвого циклу і він гине.

Фаги дуже поширені у природі. їх виявляють в організмах людей, тварин і їх випорожненнях, у воді річок і морів; особливо багато їх у стічних водах, де є відповідні бактерії, у ґрунті, повітрі, музейних культурах. Фаги виділяли із тканин пухлин, що утворюються на рослинах, із овочів, фруктів, молока.

Джерелом фагів проти патогенних мікробів є хворі люди і твари­ни, носії і реконвалесценти, об'єкти навколишнього середовища. У людей фаги виділяли з випорожнень, сечі, крові, мокротиння, сли­ни, гною, виділень із носа.

Виділення фагів патогенних мікробів із ґрунту, води вказує на те, що в цій місцевості є хворі люди чи тварини, які їх виділяють у довкілля. Виявляють фаги в об'єктах навколишнього середовища за допомогою реакції наростання титру специфічного фага (РНТФ).

Добувають фаги із фільтрату матеріалу, що досліджується, або із бульйонної культури мікроорганізмів, до якої додають виробничий фаг і інкубують за температури 37 °С протягом 1 доби. За цей час кількість фагових часточок різко збільшується. Потім цю культуру фільтрують через бактеріальний фільтр. Фільтрат перевіряють на чистоту, стерильність, нешкідливість і активність фага.

Наявність вірулентного фага виявляють за його здатністю спри­чинювати лізис тест-культури. Методи виявлення фагів бувають якісні і кількісні.

Якісне виявлення фагів проводять на щільному поживному середовищі, засіяному тест-культурою. Фаг спричинює появу стерильних (прозорих) плям у тому місці, де був нанесений специфічний фаг. Ці стерильні плями називають негативними колоніями фага. У рідкому поживному середовищі вірулентий фаг зумовлює відсутність росту культури (бульйон залишається прозорим) або розчинення культури (просвітління бульйонної культури мікроорганізмів).

Кількісне визначення фага (визначення його активності) прово­дять за методами Аппельмана або Граціа. Титр фага за Аппельма-ном — це найбільше його розведення (або найменша концентрація), при якому фаг пригнічує ріст тест-культури в умовах досліду. Титр позначають цифрою, що вказує на ступінь розведення фага. Найчас­тіше використовують фаг у титрі 10~⁴.

Титр фага за Граціа — це кількість часточок фага в 1 см³ матеріалу, що досліджується (наприклад, 32 • 10⁷).

Враховуючи літичну дію фагів на бактерії, їх використовують для лікування різних хвороб травного тракту, запальних хвороб носа, ротової порожнини, верхніх дихальних шляхів, сечостатевої системи, холециститів тощо.

Фаги не токсичні, не мають протипоказань до застосування, побічні реакції не зареєстровані. їх можна використовувати разом із будь-якими іншими лікувальними препаратами, в тому числі й антибіотиками. Можна призначати вагітним жінкам, дітям будь-якого віку, навіть недоношеним. Це дає змогу використовувати фаги не тільки для лікування, а й для профілактики інфекційних захворювань.

Основною умовою успішного використання фага для лікування і профілактики хвороб є перевірка виділеної культури на чутливість до відповідного фага. Препарати фага призначають перорально при захворюваннях внутрішніх органів; у вигляді високої клізми, введення в пазухи та порожнини носа, середнього вуха, черевну, плевральну, сечового міхура, матки, піхви, абсцесу або місцево для оброблення гнійних ран у вигляді зрошування. Дія фага проявляєть­ся через 2—4 год після введення. Фаги легко проникають у кров, лімфу, виводяться через нирки і санують (від лат. вапаНо — лікуван­ня, оздоровлення) сечові шляхи. Найбільше практичне значення для лікування і профілактики мають бактеріофаги: колі-протейний, сальмонельозний, полівалентний дизентерійний, стафілококовий, стрептококовий, полівалентний бактеріофаг клебсієл. Препарати цих фагів випускають у рідкому стані, в таблетках з кислотостійким покриттям, у формі свічок. Вони зберігаються за температури 2—10 °С у сухому, захищеному від світла місці. Після закінчення терміну придатності використання їх неприпустиме.

Фаги використовують для діагностики інфекційних хвороб з ме­тою ідентифікації культури (холерний, чумний фаги).

Фаготипування дає змогу визначити фаговаріант культури, а відтак, встановити джерело інфекції.

За допомогою тест-культури визначають вид невідомого фага, а за реакцією РНТФ — санітарно-епідемічний стан довкілля без ви­ділення культури збудника.

Бактеріофаги непатогенних ешерихій (коліфаги) використову­ють як найбільш ефективний індикатор вірусного забруднення водних об'єктів.

Помірний фаг використовують у науково-дослідних роботах як фактор мінливості мікроорганізмів, а також для вирішення про­блем молекулярної біології, вивчення генетичного коду, росту зло­якісних пухлин, в генній інженерії.

Лізогенні культури більш чутливі до радіації, ніж "здорові", тому їх використовують як детектори радіації. В космічні апарати вміщують лізогенну культуру для контролю надійності захисту від космічного випромінювання: у разі проникнення випромінювання в апарат помірний фаг перетворюється на вірулентний і лізує культу­ру, при цьому мутна бульйонна культура бактерій стає прозорою.

6.Поняття про антибіотики, їх природа. Антибіотичні речовини та бактеріоцини. Хіміотерапевтичні препарати. Принципи класифікації. Застосування. Хіміотерапевтичний індекс.

Поняття про антибіотики, їх природа

Антибіотики (від грец. anti — проти, bios — життя) — це речо­вини біологічного походження, а також їх похідні синтетичні і на­півсинтетичні аналоги, які вибірково пригнічують життєдіяльність мікроорганізмів. Термін "антибіотики" був запропонований 3. Вак-сманом у 1942 році.

Явище антагонізму між різними живими істотами було відоме давно і використовувалося в народній медицині.

Науково обґрунтував явище антагонізму серед мікробів видат­ний український вчений 1.1. Мечников. Вивчаючи роль гнилісних бактерій кишечнику в інтоксикації і старінні організму людини, він виявив антагоністичну дію до них молочнокислих бактерій. Для пригнічення розвитку гнилісної мікрофлори він пропонував вживати в їжу простоквашу, яка містить Lactobacterium bulgari-cum. Пізніше було доведено антагоністичну дію В. bifidum і Е. соїі до збудників кишкових інфекцій.

Пріоритет у відкритті антибіотиків належить видатному англійському мікробіологу А. Флемінгу. У 1929 році у фільтраті бульйонної культури зеленого плісеневого гриба Pénicillium nota-tun він виявив антибіотик, який знищував культуру золотистого стафілокока. Цей антибіотик був названий "пеніциліном" від імені гриба-продуцента. У чистому вигляді пеніцилін виявився нестійким, тому А. Флемінгу не вдалося виділити його з фільтрату.

У вигляді солі його виділили англійські хіміки Г. Флорі, Дж. Чейн і Н. Хітлі у 1940 році. Пеніцилін виявився ефективним у лікуванні менінгіту, сепсису, бешихи, газової гангрени, гнійних ран та інших хвороб.

У Радянському Союзі пеніцилін вперше виділили академік З.В. Єрмольєва і Т.І. Балезіна в 1942 році з плісеневого гриба Péni­cillium crustosum.

Кожного року виявляють близько 20 нових антибіотиків і зараз їх кількість перевищує 6 000. У клінічній практиці використову­ють 2—3 % антибіотиків, отриманих із природних джерел. Це по­яснюється тим, що деякі з них виявилися надто токсичними для макроорганізму або малоефективними. Для удосконалення фарма-кокінетичної і лікувальної дії природних антибіотиків отримують напівсинтетичні і синтетичні їх аналоги. При цьому "ядро" моле­кули природного антибіотика зберігають, оскільки воно забезпечує зв'язок антибіотика з мішенню в бактеріальній клітині.

Джерелами антибіотиків природного походження є плісеневі гриби (пеніцилін, цефалоспорини), актиноміцети (стрептоміцин, циклосерин, тетрациклін), бактерії (граміцидин, коліформін, поліміксини).

Деякі бактерії здатні синтезувати специфічні білки, які пригнічують ріст бактеріальних клітин інших штамів цього виду або генетично близьких видів. Ці білки називають бактеріоцинами. Молекули бактеріоцинів здатні адсорбуватися на специфічних рецепторах оболонки бактеріальної клітини і пошкоджувати мембрану клітин, а також порушувати процеси метаболізму, синтез ДНК, білків. Часто гинуть і ті клітини, які виробляють бактеріоцини. Бактеріоцини виявлені у ешерихій (коліцини), вібріонів (вібріоцини), стафілококів (стафілоцини). Штами деяких бактерій, що здатні синтезувати бактеріоцини, використовують для вироблення еубіотиків (колібактерин, біфікол).

Тканини тварин також містять речовини, які вибірково уража­ють певні види мікробів (інтерферони, інтерлейкіни, лізоцим).

Антибіотики, що містяться в рослинах, були відкриті у 1928 році Т.П. Токіним і названі фітонцидами. За хімічним складом переважна більшість фітонцидів належить до складних ефірів, тому вони леткі і нестійкі, що утруднює їх виділення в чистому вигляді. До антибіотиків рослинного походження відносять: аліцин (часник), іманін (звіробій), хлорофіліпт (листя евкаліпта), рафанін (зерна редису), хлорелін (хлорелла), уролесан (комбінований рослинний препарат).

Біологічну активність антибіотиків вимірюють у міліграмах (мг), а також у міжнародних одиницях (ОД — одиниця дії). Для більшості антибіотиків 1 ОД — це 1 мкг чистого препарату, для пе­ніциліну — 0,6 мкг. 1 ОД пеніциліну — це мінімальна його кіль­кість, яка затримує ріст стандартного штаму стафілокока в 50 см³ поживного середовища.

Принципи класифікації. Антибіотики класифікують за трьома основними ознаками: за спектром і спрямованістю біологічної дії, за хімічною структурою та за молекулярним механізмом дії на мікробну клітину.

За спектром дії розрізняють антибіотики вузького і широко­го спектра. Антибіотики вузького спектра дії активні щодо певної групи мікроорганізмів. Бензилпеніцилін, еритроміцин, олеандо­міцин активні переважно щодо грампозитивних мікроорганізмів. Антибіотики широкого спектра дії (цефалоспорини, фторхіноло-ни, карбапенеми) пригнічують ріст і розмноження грампозитивних і грамнегативних типових та нетипових форм бактерій. Найбільш широкий спектр дії характерний для п'яти груп антибіотиків: бета-лактамних, фторхінолонів, аміноглікозидів, тетрациклінів, хло-рамфінеколу.

За ефектом протимікробної дії антибіотики поділяють на бак­терицидні (від лат. саейо — вбиваю), що згубно діють на мікроорга­нізми в концентраціях, які можна створити в макроорганізмі, і бак­теріостатичні (від грец. вґаїов — той, що стоїть), які в аналогічних концентраціях пригнічують ріст і розмноження мікроорганізмів, але не знищують їх.

За спрямованістю дії антибіотики поділяють на чотири основні групи: антибактеріальні (більшість відомих антибіотиків), проти­грибкові (ністатин, леворин), противірусні (інтерферони, інтерлей-кіни), протипухлинні (рубоміцин, актиноміцин).

За хімічним складом антибіотики відносять до органічних спо­лук. Найбільше практичне значення мають:

• ациклічні органічні сполуки — полієни (ністатин, амфотери-цин Б);

• ароматичні гетероциклічні сполуки (гризеофульвін);

• макроліди (еритроміцин, олеандоміцин, лінкоміцин, клари-троміцин — клацид, спіраміцин, азитроміцин — сумамед);

• аміноглікозиди (стрептоміцин, неоміцин, канаміцин, мономі -цин, гентаміцин);

• тетрацикліни (окситетрациклін, метациклін, хлортетраци-клін та ін.);

• бета-лактамні антибіотики (пеніцилінового ряду, цефалоспо­рини);

— останнім часом широкого вжитку набули фторхінолони (ци-пробай, ципрофлоксацин (ципринол), левофлоксацин, мок-сифлоксацин, норфлоксацин).

За молекулярним механізмом дії антибіотики поділяють на групи залежно від мішені в бактеріальній клітині:

• порушують синтез клітинної стінки бактерій — препарати пеніциліну, ристоміцин, ванкоміцин, новобіоцин; тому вони більш активні щодо молодих клітин, які ростуть, і не діють на клітини, що перебувають у стадії спокою. Порушуючи син­тез пептидоглікану, вони сприяють перетворенню нормальної бактеріальної клітини на L-форму. Після виведення антибіо­тика мікробна клітина, якщо не загинула, знову перетворю­ється з L-форми на нормальну, що призводить до рецидиву (повернення клінічних симптомів) хвороби;

• порушують синтез білків у бактеріальній клітині на рівні 70S рибосом — тетрацикліни, макроліди, левоміцетин;

• пригнічують синтез білків у бактеріальній клітині і одночас­но порушують трансляцію генетичного коду — аміногліко-зиди;

• пригнічують синтез нуклеїнових кислот у бактеріальній клітині і клітинах макроорганізму, трансляцію ДНК — ак­тиноміцини; пригнічують реплікацію ДНК — міаміцин; синтез ДНК — брунеоміцин, рубоміцин; інактивують РНК-полімеразу — рифампіцин; ДНК-гіразу (фермент, що упо­рядковує просторову структуру ДНК у бактеріальній кліти­ні) — фторхінолони;

• порушують цілість цитоплазматичної мембрани — протигриб­кові, вони руйнують вегетативні клітини патогенних грибів, але не діють на їх спори.

Після визначення хімічної структури більшості антибіотиків було зроблено спроби здійснити їх хімічний синтез. Левоміцетин отримують лише хімічним способом (синтетичний антибіотик), а виробництво препаратів пеніцилінового ряду, граміцидину хіміч­ним синтезом виявилося економічно недоцільним.

Розроблено методи вдосконалення властивостей природних ан­тибіотиків шляхом часткової зміни їх хімічної структури. Так було отримано напівсинтетичні антибіотики. Особливо великих успіхів досягнуто в отриманні напівсинтетичних пеніцилінів і цефалоспо-ринів, які належать до найбільш вживаних антибіотиків.

Принципи застосування. У разі призначення антибіотиків слід використовувати препарати, які мають високу вибірковість і ак­тивність щодо збудника. Через це їх називають етіотропними (від грец. aitia — причина і tropos — спрямованість), тобто такими, що діють на причину (збудника) хвороби. Антибіотики мають бути нетоксичними для макроорганізму, зберігати антибактеріальну дію в рідинах, тканинах організму, добре всмоктуватися і розподілятися в організмі, забезпечуючи ефективні концентрації протягом тривалого часу, зберігати стабільність за звичайних умов зберігання.

Успіхи антибіотикотерапії залежать від чутливості збудника до препарату, ефективного способу його введення, форми патологіч­ного процесу, фази хвороби, стану захисних механізмів організму. Антибіотики, які є найбільш ефективними при певному виді інфек­ції, до яких чутлива більшість штамів даного збудника, називають препаратами першого вибору (першого ряду). Препарати друго­го ряду (альтернативні, від лат. alter — один із двох) призначають тоді, коли препарати першої групи неефективні, або коли штам ви­діленого збудника найбільш чутливий саме до них. Антибіотики резерву використовують в особливих випадках, коли антибіотики першого та другого ряду виявилися неефективними, вони зумовлю­ють багато ускладнень.

До основних принципів раціональної антибіотикотерапії відно­сять:

1. визначення чутливості збудника до антибіотиків;

2. вибір найбільш активного і найменш токсичного препарату;

3. визначення оптимальних доз і методів введення антибіотиків в організм хворого для створення в рідинах і тканинах тера­певтичної концентрації;

4. своєчасний початок лікування і продовження його до повного закріплення терапевтичного ефекту;

5. врахування можливості побічної дії антибіотиків, особливо якщо у хворого є індивідуальні порушення функцій внутріш­ніх органів (печінки, нирок);

6. комбінація антибіотиків між собою або з іншими препарата­ми для підсилення антибактеріального ефекту (найчастіше використовують комбінації пеніцилінів і аміноглікозидів, тетрациклінів і макролідів, пеніцилінів і сульфаніламідних препаратів).

Тривалість курсу антибіотикотерапії залеяшть від виду збудни­ка, ефективності обраного препарату, стану макроорганізму. Зазви­чай антибіотики швидко виводяться з організму, що потребує їх по­вторного введення декілька разів на добу. Це ускладнює лікування, особливо у разі ін'єкційного введення препарату. Зручніше вводити препарати пролонгованої (від пізньолат. prolongatio — збільшити довжину), тобто подовженої, дїі. Так, біцилін-1 уводять 4 або 2 рази на місяць, біцилін-2 — 1 раз на 4—6 днів, біцилін-5 — 1 раз на

З тиж (дітям до 8 років) або 1 раз на місяць (дітям старше 8 років і дорослим).