Синтетические антибактериальные средства

Классификация синтетических антибактериальных средств

- Сульфаниламиды.

- Производные хинолона.

- Производные хиноксалина.

- Производные нитрофурана.

- Производные 8-оксихинолина.

- Оксазолидиноны.

Сульфаниламиды

Открытие сульфаниламидов

• 1908 год - австрийский химик П. Гельмо получил p-аминобензолсульфамид из каменноугольной смолы.

• 1935 год – немецкий врач и исследователь Г. Домагк доказал химиотерапевтическую активность сульфаниламидных препаратов на примере пронтозила (красного стрептоцида).

Классификация сульфаниламидов

СА для резорбтивного действия

Короткого действия (T1/2< 10 ч):

- Сульфаниламид

- Сульфатиазол

- Сульфаэтидол

- Сульфакарбамид

- Сульфадимидин.

Средней продолжительности действия (T1/2 =10-24 ч):

- Сульфадиазин

- Сульфаметоксазол

Длительного действия (T1/2 =24-48 ч):

- Сульфадиметоксин

- Сульфамонометоксин

- Сверхдлительного действия (T1/2 > 48 ч):

- Сульфален

СА, действующие в просвете кишечника

- Фталазол

- Сульгин.

СА для местного применения:

- Сульфацил-натрий

- Сульфадиазин серебра

- Сульфатиазол серебра

Комбинированные препараты СА и салициловой кислоты

- Салазосульфапиридин

- Салазопиридазин

- Салазодиметоксин

Комбинированные препараты СА с триметопримом

- Ко-тримоксазол (5 частей СА средней продолжительности действия – сульфаметоксазол + 1 часть триметоприма)

- Лидаприм

- Сульфатон

- Потесептил

Механизм действия

По химической структуре являются аналогами ПАБК, конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу.

Препятствуют включению ПАБК в дигидрофолиевую кислоту. Это способствует уменьшению образования тетрагидрофолиевой кислоты, что угнетает синтез нуклеиновых кислот микроорганизма. Вследствие этого подавляется рост и размножение микроорганизмов.

Сульфаниламиды, содержащие серебро в результате диссоциации медленно высвобождаются ионы серебра, оказывая бактерицидное действие, которое не зависит от концентрации ПАБК в месте применения.

Тип действия

- Бактериостатический.

- Бактерицидный.

Особенности действия

- Сравнительно высокая токсичность лекарственных препаратов.

- Не нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты в клетках макроорганизма.

- Малоэффективны в средах, где имеется много ПАБК (гной, тканевой распад).

- Слабо действуют в присутствии местных анестетиков прокаина и бензокаина, гидролизующихся с образованием ПАБК.

- Ко-тримоксазол: активность определяется наличием триметоприма, сульфаметоксазол (СА компонент) имеет значение при пневмоцистной пневмонии, токсоплазмозе, нокардиозе и гр+ инфекциях.

Спектр активности

- Нокардии

- Хламидии – возбудители трахомы, орнитоза, паховой лимфогранулемы.

- Актиномицеты.

- Простейшие – возбудитель токсоплазмоза, плазмодии малярии.

- Сульфаниламиды, содержащие серебро – стафилококки (Staphylococcus spp.), синегнойная палочка(P. aeruginosa), кишечная палочка(E. coli), протеи, клебсиеллы, грибы рода Candida.

- Ко-тримоксазол – нокардии, пневмоцисты, клебсиеллы, сальмонеллы, энтеробактерии (E. coli), шигеллы, гемофильная палочка (H. influenzae, H. ducreyi), буркхолдерия (B. cepacia), стенотрофомонада (S. maltophilia).

К сульфаниламидам не чувствительны

- Синегнойная палочка.

- МБТ.

- Вирусы.

- Спирохеты.

- Энтерококки.

- Большинство анаэробов.

- Многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков.

- Ко-тримоксазол – энтерококки, синегнойная палочка, многие гонококки и анаэробы, шигеллы.

Фармакокинетика

- СА хорошо всасываются в ЖКТ (70-100%).

- Широко распределяются в тканях и жидкостях организма. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Сульфадиазин и сульфадиметоксин проходят через ГЭБ.

- Метаболизируются в печени с образованием неактивных, но токсичных метаболитов.

- Экскретируются почками примерно наполовину в неизмененном виде; небольшие количества выводятся с желчью. При почечной недостаточности возможна кумуляция сульфаниламидов и их метаболитов в организме, приводящая к развитию токсического действия.

- Ко-тримоксазол – биодоступность 90-100%, проходит через ГЭБ, плаценту, проникает через грудное молоко. Частично метаболизируется печенью, экскретируется почками в неизменном виде и с желчью. При почечной недостаточности возможна кумуляция в организме.

- Местные препараты, содержащие серебро создают высокую концентрацию активных компонентов в месте нанесения.

Особенности действия некоторых лекарственных препаратов

МНН	Лекарственная форма	T1/2, ч	Особенности ЛС
Сульфадимидин	Таблетки 0,25 г и 0,5 г	3-5	Препарат хорошо растворим, поэтому ранее широко использовался при инфекциях МВП.
Сульфадиазин	Таблетки 0,5 г	10	Лучше других сульфаниламидов проникает через ГЭБ, поэтому предпочтителен при токсоплазмозе. Не рекомендуется для применения при инфекциях МВП, так как плохо растворим.
Сульфадиметоксин	Таблетки 0,2 г	40	Высокий риск развития синдрома Стивенса-Джонсона и Лайелла.
Сульфален	Таблетки 0,2 г	80	Высокий риск развития синдрома Стивенса-Джонсона и Лайелла. Не назначается детям.
Сульфадиазин серебра	Мазь 1 % в тубах по 50 г	НД	Показания: ожоги, трофические язвы, пролежни.
Сульфатиазол серебра	Крем 2 % в тубах по 40 г и в банках по 400 г	НД	Те же.
Ко-тримоксазол (Триметоприм/ сульфаметоксазол)	Таблетки 0,12 г, 0,48  и 0,96. Сироп 0,24 г/5 мл во флаконах. Раствор для инъекций 0,48 г в амппулах по 5 мл	Триметоприм 8-10 Сульфаметоксазол 8-12	Бактерицидное действие. Активность связана главным образом с наличием триметоприма. При назначении следует учитывать региональные данные о чувствительности микроорганизмов.

Показания к применению

Системные препараты:

- Нокардиоз.

- Токсоплазмоз (чаще сульфадиазин в сочетании с пириметамином).

- Малярия, вызываемая устойчивым к хлорохину P. falciparum (в сочетании с пириметамином).

- Профилактика чумы.

Местные препараты:

- Ожоги.

- Трофические язвы.

- Пролежни.

Ко-тримоксазол:

- Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонелез, диарея путешественников).

- Внебольничные инфекции МВП (острый и хронический цистит, пиелонефрит).

- Стафилококковые инфекции.

- Нокардиоз.

- Токсоплазмоз.

- Бруцеллез.

- Пневмоцистная пневмония.

Противопоказания

- Аллергические реакции на сульфаниламидные препараты, фуросемид, тиазидные диуретики, ингибиторы карбоангидразы и производные сульфонилмочевины.

- Не следует применять у детей до 2 месяцев, так как СА конкурируют с биллирубином за связывание с белками плазмы крови – риск ядерной желтухи новорожденных. Исключение составляет врожденный токсоплазмоз, при котором сульфаниламиды применяются по жизненным показаниям.

- Почечная недостаточность.

- Беременность.

- Тяжелые нарушения функции печени.

- Ко-тримоксазол: + мегалобластная анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты.

Нежелательные реакции

Системные препараты и Ко-тримоксазол:

- Аллергические реакции: лихорадка, кожная сыпь, зуд, синдромы Стивенса Джонсона и Лайелла (чаще при применении сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия).

- Гематологические реакции: лейкопения, агранулоцитоз, гипопластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения.

- Печень: гепатит, токсическая дистрофия,.

- ЦНС: головная боль, головокружение, вялость, спутанность сознания, дезориентация, эйфория, галлюцинации, депрессия.

- ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит.

- Почки: кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз канальцев. Кристаллурию чаще вызывают плохо растворимые сульфаниламиды (сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфален).

- Щитовидная железа: нарушение функции, зоб.

- Другие: фотосенсибилизация (повышенная чувствительность кожи к солнечному свету).

Местные препараты:

- Местные реакции: жжение, зуд, боль в месте применения (обычно кратковременные).

- Системные реакции: аллергические реакции, сыпь, гиперемия кожи, ринит, бронхоспазм; лейкопения (при длительном применении на больших поверхностях).

- Ко-тримоксазол при внутривенном введении: троомбофлебит.

Осложнения и их профилактика

Осложнения	Профилактика
ЖКТ - Диспепсия. - Желтуха. - Дисбактериоз.	- Прием во время или после еды, размельчив. - Контроль биохимии крови. - Витамины В1, В6, К, молочно-кислая диета, ЛП при дисбактериозе, противогрибковые ЛП.
Почки - Нефротоксичность – кристаллурия.	Обильное щелочное питье – морсы клюквенные, брусничные, которые ощелачивают ткани за счет наличия щавелевой кислоты.
Кровь - Гематологические нарушения вплоть до агранулоцитоза. - Сульгемоглобинемия. - Гемолиз (при врожденной недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы).	Общий анализ крови + стимуляция лейкопоэза.
Кожа - Аллергия, в том числе синдром Лайелла. - Фотодерматит.	- Гипосенсибилизация. - Избегать прямых солнечных лучей.
ЦНС - Нервно-психические нарушения в виде депрессии, нарушения координации.	Нельзя использовать водителям транспорта и лицам, чьи профессиональные обязанности требуют повышенного внимания.
Щитовидная железа - Угнетение функций в 1% случаев.	Лабораторный контроль.