Человеческие инсулины длительного действия

У л ь т р а т а р д Н М , "Ново", Дания, 100% кристаллический NРН-инсулин начало - 6-8 часов (3-5 часов), максимум - 8-24 часа (8-17 часов), продолжительность - 28 часов.

Х у м и н с у л и н у л ь т р а л о н г, "Лилли", США, биосинтетический. Начало - 3 час, максимум 6-22 часа, продолжительность - 28 часов.

Смешанные инсулины

Д е п о т - Н 15 - и н с у л и н , "Хехст", Германия 15% растворимого, 85% NРН-инсулина, полусинтетический.

Х у м у л и н п р о ф и л ь 2 , "Лилли", США, биосинтетический 20% растворимый, 80% NРН-инсулин.

Х у м у л и н п р о ф и л ь 1 , "Лилли", США, биосинтетический 10% растворимый, 90% NРН- инсулин.

Х у м у л и н п р о ф и л ь 3, "Лилли", США, биосинтетический суспензия 30%, базаль - 70%.

Х у м у л и н п р о ф и л ь 4, "Лилли", США, биосинтетический суспензия - 40%, базаль - 60%.

Инсулины для шприцов-ручек

Х о м о р а п (для Ново- и Пливапен), "Плива", Югославия. 100% растворимый инсулин, 100 ЕД/мл, 1,5 мл, полусинтетический. Начало - 15-20 мин, максимум - 1-3 часа, продолжительность - 6-8 часов (3-5 часа)

А к т р а п и д Н М (для Ново- и Пливапен), "Ново", Дания. 100% растворимый. Начало - 15-20 мин, максимум - 1-3 часа, продолжительность - 6-7 часов (3-5 часов).

Н - и н с у л и н 1 0 0 (для Оптипена), "Ново", Дания, 100% растворимый, 100 ЕД/мин, 3 мл. Начало 15-20 мин , максимум 1-3 часа.

А к т р а ф а н Н М , полусинтетический. 30% актрапид, 70% протафан. Начало - 15-30 мин, максимум 2-9 часов, продолжительность - 12-16 часов.

САХАРОСНИЖАЮЩИЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Препараты сульфанилмочевины (производные сульфаниламидов)

В настоящее время 60-60% больных сахарным диабетом принимают пероральные сахароснижающие средства. На ранних стадиях ИНЗСД диабета без выраженных поздних осложнений заболевания эффективность таблетированных препаратов не уступает инсулинотерапии.

Гипогликемический эффект сульфаниламидных соединений впервые описан в 1942 г французским врачом Марселем Женбоном, широкое клиническое применение препаратов начато в 1955 г.

Механизм действия препаратов сульфанилмочевины

А. Панкреатическое гипогликемические действие:

1. Стимулируют секрецию инсулина в В-клетках поджелудочной железы, способствуют мобилизации и выбросу эндогенного инсулина, его высвобождению из секреторных гранул.

2. Повышают чувствительность В-клеток поджелудочной железы к гипергликемии.

Б. Внепанкреатическое гипогликемическое действие:

1. Улучшают инсулин рецепторное взаимодействие.

1.1. Повышают количество рецепторов инсулина в тканях.

1.2. Увеличивают аффинитет (чувствительность) инсулиновых рецепторов к инсулину, стимулируют связывание инсулина с рецепторами.

1.3. Нормализуют пострецепторный механизм действия инсулина на метаболизм глюкозы внутри клетки и на транспорт глюкозы внутрь клеток.

2. Подавляют гликогенолиз и глюконеогенез:

2.1. Потенцируют действие эндогенного инсулина на печень, увеличивают образование в ней глюкозы и синтез гликогена.

2.2. Уменьшают захват инсулина в печени.

2.3. Уменьшают секрецию контринсулярных гормонов, особенно глюкагона, ингибируя его секрецию А-клетками.

2.4. Угнетая секрецию глюкагона, блокируют расщепление гликогена в печени, снижают поступление глюкозы из печени.

2.5. Стимулируют синтез гликогена в тканях.

2.6. Усиливают транспорт глюкозы в клетки мышц.

2.7. Блокируют липолиз в жировой ткани.

В. Внепанкреатическое негипогликемическое действие.

1. Ингибирование кардиопротекторного механизма.

2. Диуретическое или антидиуретическое действие.

3. Ангиотропный эффект:

3.1. Снижение гиперагрегации и гиперадгезивности тромбоцитов.

3.2. Снижение синтеза тромбоксана.

3.3. Усиление вазопротекторного синтеза простациклина.

Клеточный механизм действия препаратов сульфанилмочевины на поджелудочную железу многокомпонентный. Связывание лекарственного препарата с расположенными на мембране В-клетки рецепторами сульфанилмочевины вызывает закрытие АТФ-чувствительных К+ каналов, что блокирует выход калия через мембрану из В-клетки, в результате мембрана деполяризуется. На фоне деполяризации мембраны В-клетки активируются вольтаж-зависимые Са+ каналы, в клетку поступает Са+.

Препараты сульфанилмочевины стимулируют аденилатциклазу и ингибируют фосфодиэстеразу, что вызывает повышение содержания цАМФ в В-клетках. При этом замедляется потребление кальция митохондриями, уровень внутриклеточного кальция еще больше повышается.

Увеличение концентрации свободного кальция в цитоплазме стимулирует эффекторные цепи и экзоцитоз гранул инсулина. Кроме того, накопление внутриклеточного кальция улучшает его связывание с транспортным белком кальмодулином, активирует сокращение микрофиламентов и выброс (экзоцитоз) инсулина инсулоцитами.

Перечисленные эффекты повышают способность В-клеток выделять инсулин в ответ на повышение уровня глюкозы. Сила и продолжительность стимулирующего эффекта варьируется в значительной степени у разных препаратов сульфанилмочевины. Убедительных доказательств влияния препаратов сульфанилмочевины на синтез инсулина В-клеток нет. При длительном применении препаратов сульфанилмочевины выявляют уменьшение и обеднение гранулами инсулина В-клеток - панкреатическое действие препаратов "угасает".

Если в начале терапии препаратами сульфанилмочевины ведущими являются панкреатические эффекты, то в дальнейшем они ослабевают, основным механизмом гипогликемического действия становятся внепанкреатические эффекты, в первую очередь повышение количества инсулиновых рецепторов и увеличение их аффинитета к инсулину. При длительном применении препаратов сульфанилмочевины только у 3% больных сохраняется инсулинотропное действие препаратов, у остальных 97% сахароснижающий эффект обусловлен внепанкреатическим действием препаратов. Наиболее высокая эффективность препаратов сульфанилмочевины при наличии в поджелудочной железе до 30-40% от общего количества функционально активных В-клеток.

При назначении конкретных препаратов сульфанилмочевины следует учитывать их влияние на другие органы. Систематический прием глибенкламида, или толбутамида и глипизида повышает показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 2,5 раза. Глибенкламид в эксперименте вызывает нарушение функции миокарда, его диффузную ишемию и нарушение функции автоматизма. Отрицательное воздействие на сердечно-сосудистую систему обусловлено тем, что производные сульфанилмочевины вызывают закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов и в В-клетках, и в кардиомиоцитах.

В физиологических условиях АТФ-чувствительные калиевые каналы миокарда закрыты, но при возникновении ишемии они открываются - калий "уходит" из клетки, изменяется мембранный потенциал, укорачивается время реполяризации. Препараты сульфанилмочевины блокируют этот кардиопротекторный механизм. Глибенкламид, толбутамид и глипизид вызывают снижение коронарного кровотока, сужение сосудов, угнетают электрическую активность миокарда, повышают его потребность в кислороде.