Вопрос 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21

ИЛ-1 - это белки со сходной молекулярной массой, идентичным , спектром биологической активности, но являющиеся продуктами двух раз­ных генов - ИЛ-1 и ИЛ-1. Клетки-продуценты: мон/мф, а также клет­ки, имеющие общее происхождение с макрофагами, клетки Лангерганса, Купфера к кл. микроглии. ИЛ-1 способны продуцировать фибробласты, Т-, В-лимфоциты, МК-клетки, кератиноциты, клетки эндотелия, нейтрофилы.

Индукторы ИЛ-1: вещества, влиющие на продукцию ИЛ-1 в покоящихся клетках:

I.1. Бакт. продукты (ЛПС, мурамилдипептид, белок А).

2. Стимуляторы фагоцитоза (частицы кремния, зимозан, латке).

3. Биологически активные вещества (аллергены, ИК, arrper.lgA).

4. Пектины (ФГА, КоН-А).

5. Химические соединения (полимиксин В, декстран, сульфат и Др-).

6. Физические факторы (УФО, адгезия к пластику).

II. Эндогенные стимуляторы продукции ИЛ-1

1. ЦК (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО, ИФН, ГМ-КСФ).

2. Другие биологически активные вещества (СЗа, С5а, lgE).

III. Эндогенные ингибиторы продукции ИЛ-1. (ПГЕ2, ГКС, липокортин, гистамин).

3. Биологическое действие ИЛ-17

Т-лимфоциты (стимуляция пролиферации активированных клеток, уси­ление экспрессии рец. ИЛ-2, Iа-а/г).

В-лимфоциты (стимуляция фагоцитоза, хемотаксиса, цитотоксичности, генерация 02, экспрессия la-АГ, ститмуляция продукции ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ПГЕ2).

NK-клетки (усиление цитотоксичности, экспрессии рецеп. ИЛ-2, про­дукции - ИНФ, ИЛ-2). НФ (усиление хемотаксиса, 02-).

Базофилы или тучные клетки (индукция выброса гистамина). Костный мозг (усиление пролиферации ПСК).

Периферическая кровь (нейтрофилез, гипоферремия, гипоцинкемия, гиперкупремия в плазме).

Эндотелий (стим. пролиферации, индукция прокоагулянтной активнос­ти, усиление адгезии различных клеток). Костная и хрящевая ткань (стимуляция продукции хондроцитами коллагеназы, усиление продукции П^2, и пролиферация синовиальных фибробластов и хондроцитов, резорбция хряща и кости). Мышцы (протеолиз мышц (кахексия), стимуляция продукции ПГЕ2). Печень (увеличение секреции СЗ, уменьшение альбумина). Мозг (усиление продукции ПГЕ2 - пирогенный эффект; и АКТГ (воз­растание ур. ГКС плазмы), индукция сна, уменьшение аппетита). Поджелудочная железа (цитотоксичен для В-клеток островков Лангерганса).

Опухолевые клетки (цитотоскичен).

При острых инфекциях септический процесс ИЛ-1 коррелир. с уве­личением температуры.

ИЛ-2- клетки продуценты Тх (Т4); ЦТЛ, вещества влияющие на продукцию ИЛ-2.

1. Физиологически активные вещества - гормоны тимуса Биологическое действие ИЛ-2.

Главными мишенями действия ИЛ-2 являются клетки лимфоидного ряда и макрофаги. Кроме стимуляции и пролиферации ИЛ-2 вызывает функцио­нальную активацию этих клеток и секрецию ими других ЦК. Клетками-мишенями для действия ИЛ-2 служат Тх, Тк, Те, В-лф, NK ИЛ-2 является мфактивир. фактором (восстанавливает способное'. макрофагов представлять антиген, увеличивает прод. Н202 в активация макрофагов, усиливает цитотоксичность макрофагов). ИЛ-2- ключевой фактор развития иммунного ответа. Антигенная активация Т-лимфоцитов ведет к продукции ИЛ-2 и экспрессии его рецепторов, ИЛ-2 необходим для активации других клеток и дальнейшего и.о.

ИЛ-3 является ростовым и дифференцированным фактором, который на­иболее известен как рецептор гемопоэза на уровне стволовых клеток и ранних предшественников.

Основным источником ИЛ-3 является Т-лимфоциты, активированные ан­тигены, ФГА. Биологическая активность ИЛ-3.

- стимулятор гемопоэза;

- ИЛ-3 являются одним из основных факторов, поддерживающих рост и жизнеспособность предшественников тучных клеток, активирует их пред­шественников к продукции гистамина при заражении нематодами;

- обладает радиопротективным действием, предотвращает гибель жи­вотных от радиации, в результате ускорения репопуляции гемопоэтических клеток; - усиливает цитотоксическую активность макрофагов.

Ил-4 - описан впервые как фактор, вызывающий стимуляцию пролиферации В-лимфоцитов, активированных AT к поверхностным Ig.

Источники продукции ИЛ-4 - основные продуценты Т-лимфоциты, а также тучные клетки.

Биологические эффекты.

NК-клетки (CD16+)	-блокирование индукции ИЛ-2 зависимой цитотоксичности -блокирование ИЛ-зависимой пролиферации
Т-лимфоциты (CD3+)	-индукция ЦТЛ -индукция пролиферации преактивированных антигеном клеток
В-лимфоциты	-индукция экспрессии lgG, lgE, CD23
Макрофаги	-индукция экспрессии la-антигенов -индукция цитотоксичности -подавление продукции ИЛ-1
Фибробласты тучные клетки	-стимуляция пролиферации
Костномозговые предшественники гемопоэза	-кофактор при стимуляции специфическими растворимыми факторами

ИЛ-5 - фактор созревания В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки, индукция синтеза lgG и 1дА.

ИЛ-5 - усиливает функциональную активацию и созревание эозинофи-лов.

ИЛ-6. В норме ИЛ-6 секретируется многими клетками (Т-лимфоциты, фибробласты, МОН, эндотелиальные клетки, гладкомышечные кератиноциты; клетки миеломы, сердечной миксомы, аденокарцикомы, клетки матки, осте-осаркомы, карцикомы мочевого пузыря, астроцитомы).

Биолгическое действие ИЛ-6 - спектр действия ИЛ-6 охватывает клетки иммунной системы, соединительной ткани, печени, мозга, а также гемопоэтических предшественников костного мозга и др. экспрессия ре­цепторов для ИЛ-6 обнаружена на ряде нормалных клеток и трансформиро­ванных клеточных линий (Т-лимфоциты, В-лимфоциты-активир., В-лимфоциты-неактивиров.В-клеточных линий от больных лимфомой Беркитта,В-клеточных линий, трансформированных к вирусу Эпштейна-Барра и др.).

ИЛ-6 оказывает противовирусное действие в отношении вирусов везикулезного стоматита, в ПГ, и др.

ИЛ-6 оказывает как местное (в очаге воспаления) так и системное действие. ИЛ-6 - увеличивает экспрессию антигенов ГКГ 1 кл., но не II;

- стимулирует образование ЦТЛ;

- оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию КМ предшест. Тр и мф-увеличивает выход зрелых форм в кровь;

- индукция белков острой фазы воспаления гепатоцитами;

- индуцирует лихорадку.

ИЛ-7 является одним из факторов, продуцируемых клетками стромы , костного мозга, возможно и тимуса, которые являются ростовыми фактора­ми для пре-В и пре-Т-лимфоцитов.

ИЛ-8 продуцируется макрофагами, лимфоцитами, эпителиальными клетками почки, эпидермоцитами псориатических поражений, синовиальными фибробластами, эндотелиоцитами.

Рецепторы к ИЛ-8 обнаружены на нф, Т-лимфоцитах.

Биологическое действие ИЛ-8: хемоаттрактант для нейтрофилов, мак­рофагов, лимфоцитов, эозинофилов; усиливает адгезивные свойства нейт­рофилов, усиливает генерацию активных форм 02, увеличивает концентра­цию Са+ внутриклеточного, способствует экзоцитозу.

ФНО и ЛТ и ФНО-ЛТ были открыты как вещества, обладающие способно­стью вызывать некроз опухолевого узла in vivo и лизис опухолевых кле­ток in vitro.

"Кахектин" - пептид, способный ингибировать фермент липополипротеинлипазу и тем самым нарушать утилизацию липидов в организме.

Клетки-продуценты ФНО мон/мф, альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты (CD4), NK. in vivo.

В норме продукция ФНО находится на низком уровне. Однако режим его резко изменяется при попадании в организм микробных или других ан­тигенов. За несколько минут и часов создание ФНО в биологических жид­костях организма может возрастать в сотни и тысячи раз.

Наиболее мощными индукторами ФНО явлется эндотоксины (ЛПС), протеогликаны бактериальной стенки, протеин А, липид А и др. Индукторами синтеза ФНО являются ИЛ-2, ИНФ, ИК, ИЛ-1, ГМ-КСФ.

Биологические эффекты ФНО.

1) системные 2) тканевые 3) клеточные

1. пирогенные свойства

2. противоопухолевый эффект

3. нейтрофилез

4. резорбция кости и хряща за счет активации остеокластов ИЛ-1,ФНО,

ФНО,ИЛ-1 - медиаторы септического шока.

- при шоке отмечается массовая продукция ФНО. ФНО и ИЛ-1 участву­ет в воспалительной реакции и вызывает нарушения в тканях - увеличении адгезиивности эндотелия капилляров, привлечение ПЯН - скопление их внутри сосудов, частичный тромбоз, увеличение свертываемости крови, активация целого ряда воспалительных медиаторов (ПГЕ2, ФАТ, белки ост­рой фазы, протеолитические ферменты, активные формы 02).

Кахексия - катаболизм жировой ткани (ФНО блокируя фермент липополипротеинлипазу (ЛПЛ) препятствует усвоению жирных кислот и накоплению липидов в адипоцитах). Комбинация с ИЛ-1. Лихорадка ФНО как и ИЛ-1 является эндогенным пирогеном. Роль ФНО в патогенезе туберкулеза М. tuberculosis индуц. синтез ФН

Интерфероны (лейкоцитарная взвесь), (фибробласты) и (септич. лф)

Биологические эффекты ИНФ опосредуются через специфические рецеп­торы на клетках ИНФ - оказывают прямой эффект на пролиферативные про­цессы, в т.ч. и на репликацию вирусов.

Интерфероны ИФ-α (лейкоцитарный), ИФ-β (фибробластный), ИФ- γ (иммунный).

Основные биологические функции ИФ-α и ИФ-β:

• ограничение вирусной инфекции в организме (ингибируют репликацию вирусов);

• ингибируют пролиферацию клеток (используют в качестве антипролиферативного агента при некоторых видах опухолей);

• усиливают литическое действие NK-клеток;

• увеличивают экспрессию молекул ГКГС класса I на клетках инфицированных вирусом, что способствует более эффективному лизису этих клеток-мишеней цитотоксическими Т-клетками.

Основные биологические свойства ИФ- γ:

• активирует мононуклеарные фагоциты;

• увеличивает экспрессию молекул ГКГС класса I и класса II на различных клетках;

• вызывает дифференцировку наивных CD4+ Т-клеток в Th1 и ингибирует пролиферацию Th2, необходим для созревания – CD8+-цитолитических Т-клеток;

• активирует нейтрофилы;

• стимулирует цитолитическую активность NK-клеток;

• является активатором эндотелиальных клеток сосудов, усиливает адгезию CD4+ Т-лимфоцитов;

• усиливает действие, оказываемое ФНО на эндотелиальные клетки.

ФНО (α, β) Клетки продуценты: активированные Т-лимфоциты и мононуклеарные фагоциты.

Системное действие ФНО:

• эндогенный пироген, воздействуя на гипоталамус, вызывает лихорадку;

• действует на мононуклеарные фагоциты, вызывая секрецию ИЛ-1, ИЛ-6 и повышение уровня этих цитокинов в крови;

• действует на гепатоциты, увеличивает синтез некоторых сывороточных белков ( например, сывороточного амилоида А);

• активирует систему свертывания крови.

• супрессирует деление стволовых клеток костного мозга

Локальное действие ФНО:

• вызывает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток сосудов, способствуя адгезии нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов на поверхности этих клеток;

• активирует лейкоциты, участвующие в воспалительной реакции;

• стимулирует продукцию медиаторов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) мононукеарными фагоцитами и другими клетками;

• вызывает увеличение экспрессии молекул ГКГ на клетках, инфицированных внутриклеточными паразитами, что приводит к усилению лизиса этих клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами.

Цитокин-зависимая иммунопатология

Дефицит выработки цитокинов (недоношенные дети)

2. Снижение активности цитокинов (под действием ингибиторов рецепторов цитокинов, аутоантител к цитокинам и др.): СКВ, онкологические заболевания.

3. Избыточность выработки цитокинов (РА, септический шок, неспецифический язвенный колит, туберкулез, саркоидоз)

4. Дефект рецепторов цитокинов (тяжелый комбинированный иммунодефицит –ТКИН)

5. Дисбаланс Th1/Th2 (лейшманиоз, лепра, аутоиммунные болезни, аллергические болезни)

Диагностика нарушений в системе цитокинов.

1.Биоанализ

2.Количественное определение цитокинов с помощью МКА (ИФА, проточная цитометрия)

3.ПЦР