Вопрос 40, 41, 42 Иммунология опухолей

При такой постоянной угрозе появления и размножения в организме генетически чужерод­ных клеток высшие организмы могут выживать только с помощью подавления мутантных клеток.

В настоящее время доказано, что иммунная система имеет решающее значение в борьбе со злокачественными опухолями.

Так, установлено, что у больных с врожденными иммунодефицитами раковые опу­холи возникают в 1000 раз чаще по сравнению со здоровыми людьми.

Характерными особенностями злокачественных опухолей являются нерегулируемое размножение клеток, пониженная в цитологическом и антигеном отношении дифференциа­ция, способность инвазировать в окружающие ткани, вызывать их деструкцию и дессимини­ровать.

1993г. Р. Вирхов высказал предположение, что причиной возникновения рака является изменения клеток некоторыми химическими веществами (канцерогенами).

П. Эрлих полагал, что появляющиеся в неонатальном и эмбриональном периоде клетки опухолей подавляются иммунной системой.

XX век 60-е годы Ф. Вернет создал учение об иммунологическом надзоре, как основ­ной функции иммунной системы. Это учение основано на постулате об эволюционном фор­мировании иммунитета для сохранения антигенного гомеостаза путем элиминации чуже­родных в генетическом отношении клеток из организма.

Фенотипически чужеродность собственных тканей проявляется изменением антиген­ного состава. Иммунная система распознает чужеродные структуры и элиминирует их, способна разрушать бластомные зародышевые опухоли и предотвращать их возникновение.

Причиной возникновения злокачественных опухолей являются соматические мута­ции, возникающие под влиянием экзогенных или эндогенных факторов (канцерогенов).

Доказательством существования противоопухолевого иммунитета является:

• Реакции клеточного (Т эфф) и спец. антитела к антигенам опухолей;

• Подавление иммунологической реактивности (радиация, цитостатики) увеличивает частоту возникновения опухолей;

• Заболеваемость раком увеличивается с возрастом, т.е. параллельно с угасанием иммунологической реактивности;

• У новорожденных животных в эксперименте с незрелой иммунной системой экс­периментальные опухоли индуцируются легче, чем у взрослых;

• Лимфатические узлы, дренирующие области роста неметастазирующих опухолей подвергаются гиперплазии, аналогично узлам, отвечающим на антигенное раздражение;

• Длительное угнетение иммунитета иммунодепрессантами у реципиентов почек, сердца повышает частоту возникновения злокачественных опухолей.

Злокачественные опухоли часто возникают в раннем детском возрасте, когда иммун­ная система еще не сформировалась, и в пожилом - когда она уже ослабла.

Необходимым условием или способствующим фактором возникновения злокачест­венных опухолей является иммунодепрессия, вызванная канцерогенами, опухолевые анти­гены.

В 1950-60гг. было доказано, что опухолевые клетки являются чужеродными в анти­генном отношении и против них возникают иммунологические реакции.

Трудности доказательства опухолевых антигенов; их выявления были связаны с их особенностями, а именно малой антигенностью опухолей и малого отличия их от антигенов нормальных тканей, в которых возникла опухоль.

В опухолевых тканях содержатся свойственные данной ткани антигены и гетероген­ные антигены, обнаруживаемые в других нормальных тканях, например, почечные антигены в опухолях печени. В опухолевых клетках обнаружено 4 группы антигенов.

Группы опухо­левых антигенов:

• Вирусоспецифические антигены;

• Антигены, возникшие в результате взаимодействия химических канцерогенов с компо­нентами клетки;

• Раково-эмбриональные антигены;

• Гетероорганные антигены (антигены, которые в норме не обнаруживаются в данной ткани).

Вирусоспецифические антигены. Роль вирусов в этиологии рака была доказана еще в начале XX века.

1908г. - У. Элерман, О. Банг вызывали лейкемию у здоровых путем введения им фильтрата крови от больных лейкемией кур.

1933г. - Р. Шоуп доказал вирусную природу некоторых опухолей млекопитающих. В настоящее время известно ↑ 200 ДНК и РНК - содержащих вирусов, способных вызвать ма­лигнизацию у животных. У человека онкогенные вирусы (доказано?) вызывают злокачест­венные трансформации нормальных клеток. Вирус Эпштейна-бар - возбудитель лимфомы Беркита у человека; ВПТ - карцинома шейки матки; ВГВ - гепатокарцинома.

Вирусная теория рака: раковая трансформация клетки возникает вследствие экспрес­сии ракового гена - онкогена в клетке хозяина.

В геноме онкогенных вирусов обнаружен специфический ген- онкоген, являющийся индуктором и стимулятором злокачественной трансформации клетки.

Интеграция онкогена в геном клетки хозяина является предпосылкой злокачественной трансформации клеток.

В настоящее время уже известно более 10 онкогенов. Антигены опухолей, индуцированных химическими канцерогенами. Химические канцерогены: бензпирен, нитраты и др. Отличи­тельной особенностью антигенов опухолей, индуцированных химическими канцерогенами, является их низкая иммуногенность для организма опухоленосителя. Некоторые вещества сами не вызывают канцерогенного эффект, но этот эффект вызывают образующиеся в орга­низме их производные. Например, нитраты не индукторы канцерогенеза, но в клетках они превращаются в нитриты, затем в нитрозамины, которые являются сильными канцерогенами.

Низкая чужеродность антигенов опухолей человека, вызванных химическими канце­рогенами обусловлена тем, что они состоят из гликолипидного гаптена, присоединенного к неизмененному белку хозяина. Такой белок не способен активировать Т-хелперы и включить В- клетки в антителогенез раково-эмбриональные антигены (РЭА). К РЭА относят соедине­ния, выявляемые в органах и тканях в период внутриутробного развития, а так же опухолях взрослых людей. В норме эти антитела отсутствуют, у больных они служат в качестве опу­холевых антигенов. В период внутриутробного развития они являются дифференцировоч­ными и необходимы для дифференцировки органов и тканей.

РЭА вырабатываются в опухолевых клетках вследствие реэкспрессии молчащих ге­нов, вызванных раковой трансформацией. РЭА - фотопротен, 1-й белок, появляющийся во внутриутробном развитии, вырабатывается в желточном мешке гепатоцитами, у больных раком печени резко повышен (маркер перв. печени).

2-Ферроглобулин печени. Обнаруживается в печени плода, а также в других органах вплоть до конца II постнатального месяца. Уровень 2 ФГП ↑ у больных с гепатомой, нейро- и нефробластами, тератомой, лейкозами.

Хорионический гонадотропин человека (ХГ).

- этот гипофизарный гормон вырабатывается в плаценте на ранних сроках беремен­ности. Уровень ХГ резко ↑ при трофобластических опухолях, особенно хориокарциноме (диагностический тест).

Гетерогенные антигены - это антигены, обнаруживаемые в других нормальных тка­нях, например, почечные антигены в опухолях печени.

В процессе малигнизации происходит изменение антигенных свойств тканей

Типы изменения антигенных свойств тканей при малигнизации - "антигенная альте­рация".

1. Антигенное упрощение - утрата изоантигенов1 и снижение синтеза других антигенов.

Опухоли могут утрачивать антигены, характерные для нормальной ткани. Напри­мер, утрата специфичных для щитовидной железы микросомальных антигенов при cancer щитовидной железы. Таким образом, антигенная структура опухолевой ткани упрощается за счет утраты органоспецифических антигенов. Предполагается, что опухолевая ткань может утрачивать антигены HLA, что благоприятствует развитию опухоли. Недостаток в опухолевых клетках антигенов МНС 1кл коррелируется злокачественностью. Клетки, не со­держащие антиген М1 1кл способны "ускользать", от цитотоксического действия Т-лимфо­цитов

2. Антигенная дивергенция - приобретение данной опухолевой тканью некоторых ан­тигенов, которые свойственны другим тканям. Так, в опухоли печени гепатоме выявляется антиген, в норме характерный для почки, а в опухоли почки (аденокарциноме) - антигены, типичные для печени и легких. Появление таких антигенов в опухолевой ткани связывают с нарушениям процессов дифференцировки. Гетероорганные антигены в опухолях не явля­ются чужеродными для организма и поэтому не могут индуцировать противоопухолевый иммунитет.

3. Реверсия антигенов - появление антигенов, существовавших в данной ткани в эмбриональном периоде. Неэффективность противоопухолевого иммунитета объясняют естественной толерантностью к эмбриональным антигенам или их блокирующим действием.

Карциномоэмбриональные антигены - это нормальные структуры организма эм­бриона, репрессирующиеся в процессе дифференцировки какого-либо органа, ткани, но де­репрессировавшиеся в процессе малигнизации. Таким образом, изменения поверхности опу­холевых клеток характеризуется:

- потерей органоспецифических антигенов;

- уменьшением экспрессии (вплоть до полного отсутствия) антигенов МНС 1кл;

- наличием гетерогенных антигенов;

- РЭА (естественная толерантность? блокирующее действие?);

- сиаломуциновое покрытие антигенов опухоли (гликокаликс); маркировка антигенов опухолей инертными веществами; - низкая концентрация поверхностных рецепторов и анти­генов. Все это делает опухоль малочужеродной и малоиммуногенной и приводит к тому, что опухолевые клетки вызывают слабую иммунную реакцию и становятся менее чувствитель­ными к ЦТЛ.

Рост и развитие опухоли обусловлено рядом причин и прежде всего состоянием ме­ханизмов противоопухолевой защиты (противоопухолевым иммунитетом).

Механизмы противоопухолевой защиты:

- специфическая противоопухолевая защита:

• тимусзависимая: ЦТЛ - эфф., анти­тела.

• тимуснезависимая - NК, АЗКЦ (КК), мф).

Мф фагоцитируют опухолевые клетки, ока­зывают также на них цитотоксическое действие.

Система иммунной защиты при опухолях (противоопухолевый иммунитет). Если опухолевая клетка, обладая чужеродностью способна вызвать иммунный ответ, то тогда по­чему опухоль продолжает расти?

Доказательства существования противоопухолевого иммунитета.

• Наличие специфических Т эффекторов и антител к антигенам опухолей;

• Подавление иммунологической реактивности (радиация, цитостатики) увеличивает частоту возникновения опухолей;

• Заболеваемость раком увеличивается с возрастом, т.е. параллельно с угасанием иммунологической реактивности;

• У новорожденных животных в эксперименте с незрелой иммунной системой экспериментальные опухоли индуцируются легче, чем у взрослых особей;

• Лимфатические узлы, дренирующие области роста неметастазирующих опухолей подвергаются гиперплазии, аналогично узлам, отвечающим на антигенное раздражение;

• Длительное угнетение иммунитета иммунодепрессантами у реципиентов почек, сердца повышает частоту возникновения злокачественных опухолей.

Группы опухолевых антигенов.

• Вирусоспецифические антигены;

• Антигены, возникшие в результате взаимодействия химических канцерогенов с компонентами клетки;

• Раково-эмбриональные антигены;

• Гетероорганные антигены (антигены, которые в норме не обнаруживаются в данной ткани).

Онкогенные вирусы человека:

• Вирус Эпштейна-Барр (лимфома Беркитта)

• Вирус простого герпеса (карцинома шейки матки)

• Вирус гепатита В (гепатокарцинома)

Вирусная теория рака: раковая трансформация клетки возникает вследствие экспрессии ракового гена - онкогена в клетке хозяина.

Химические канцерогены: Отличительной особенностью антигенов опухолей, индуцированных химическими канцерогенами, является их низкая иммуногенность для организма опухоленосителя.

Раково-эмбриональные антигены (РЭА) – нормальные структуры тканей эмбриона, репрессированные в процессе их дифференцировки и дерепрессированные в процессе малигнизации.

Причина появления РЭА – реэкспрессия молчащих генов, вызванная раковой трансформацией.

РЭА:

• α-фетопротеин (первичный рак печени, рак предстательной железы);

• α2-ферроглобулин (резко возрастает при нейробластоме, тератоме и лейкозах)

• хорионический гонадотропин (трофобластические опухоли матки, гонад)

Типы изменения антигенных свойств тканей при малигнизации - “антигенная альтерация”.

• Антигенное упрощение - утрата изоантигенов и снижение синтеза других антигенов.

• Антигенная дивергенция - приобретение данной опухолевой тканью некоторых антигенов, которые свойственны другим тканям.

• Реверсия антигенов - появление антигенов, существовавших в данной ткани в эмбриональном периоде.

Особенности изменения поверхности опухолевых клеток

• потеря органоспецифических антигенов;

• уменьшение экспрессии (вплоть до полного отсутствия) антигенов МНС I класса;

• наличием гетерогенных антигенов;

• РЭА ;

• сиаломуциновое покрытие антигенов опухоли (гликокаликс); маскировка антигенов опухолей инертными веществами;

• низкая концентрация поверхностных рецепторов и антигенов.

Механизмы противоопухолевой защиты: