Вопрос 23, 24, 25, 26, 27

Механизмы иммунного ответа.

1. Доиммунные механизмы:

• проникновение антигена в ткани (расширение сосудов, отек, хемотаксис Нф)

• сорбция антигена в лимфоидной ткани и поглощение АПК

2. Иммунные механизмы:

• миграция АПК в Т- или В- зоны периферических органов иммунной системы

• процессинг аг: 1 стадия – эндоцитоз аг

2 стадия – расщепление (процессинг)

3 стадия – экспрессия деградированных

частиц аг на ЦПМ в комплексе с

MHC I или II класса

4 стадия – представление аг Тх0

3. Супрессия иммунного ответа

4. Иммунологическая память

Стадии иммунитета

Стадии иммунитета	Клетки, участвующие в развитии стадии	Иммунологические процессы
1. Стадия индукции (афферентная)	МФ, дендритные клетки, клетки Лангерганса, антигенреактивные лимфоциты	Процессинг и презентация антигена
2. Иммунорегуляторная (пролиферативная стадия)	Тх, Тс, Вс, амплифайеры	Активация и взаимодействие иммунорегуляторных клеток, пролиферация клеток
3. Эффекторная (продуктивная стадия)	Т-киллеры, Т-эффекторы ГЗТ, плазматические клетки	Дифференцировка клеток-предшест-венников в эффекторные клетки. Антителообразование
4. Иммунологическая память	Т и В-клетки памяти	Накопление клеток памяти

Иммунный ответ гуморального типа на тимусзависимый антиген.

1 ст. Процессинг антигена — переработка и представление

антигена на поверхности АПК в высокоиммунной форме, в

комплексе с молекулой ГКГ II класса.

Активация МФ сопровождается экспрессией мембраноассоциированных форм ИЛ-1, ИЛ-6, молекул адгезии (CD 51) и синтезом ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО

2 Ст. Активация Тх/инд

1 сигнал: Экспрессия антигена на ЦПМ МФ в комплексе

с молекулой ГКГ II класса.

2 сигнал: Секреция ИЛ-1.

Активация Тх1 — секреция ИЛ-12, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-10, ИНФ-γ , ТРФβ, дифференцировка ЦТЛ.

Активация Тх2 — секреция ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ13, ИФНγ, ТРФβ - пролиферация, созревание клона В-лимфоцитов, синтез

антител, подавление развития Тх2.

Иммунный ответ клеточного типа.

Примируется тремя видами АПК (Мф, Дк, В-лф)

Этапы:

• распознавание аг

• дифференцировка наивных Т-клеток (Тх0) в Тх1 и ЦТЛ

• собственно работа ЦТЛ (нейтрализация и уничтожение аг)

Клетки, участвующие в реализациях клеточного иммунитета

• Т-лимфоциты

• макрофаги

• КК

• NK

Виды иммунных реакций клеточного типа.

• Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

• Реакции клеточного типа на внутриклеточные микроорганизмы (вирусы, бактерии, грибки).

• Отторжение трансплантата

• Цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам.

Вопрос 28, 29, 30

Вопрос 31, 32 возрастная иммунология

1. Становление иммунной системы в эмбриогенезе.

2. Возрастные особенности функционирования Т-, В-ЛФ, МФ, и других

клеток иммунной системы.

3. Иммунная система новорожденного и ребенка в различные воз­растные периоды.

4. Иммунологические аспекты старения.

Патологии, обусловленные дисфункцией иммунной системы в пожилом возрасте.

Имплантация и оплодотворение яйцеклетки с иммунологической точки зрения представляет собой не всегда объяснимые процессы, т.к. речь идет о слиянии гистонесовместимых клеток и при этом отсутствуют реакции отторжения.

Закладка тимуса (на 6-7 нед.).

- корковое и мозговое вещество TCR (на 14 нед.).

Закладка селезенки (с 5 нед.).

функционирование костного мозга (11-12 нед).

Закладка лимфатических узлов (4 мес).

Лимфоциты составляют 50% всех клеток к 12 недели.

В периферической крови ЛФ - на 7-8 нед.

Т-лимфоциты - 7 неделя.

ЕК - 9 неделя.

В-лимфоциты - в крови плода на 12-15 нед.

Становление и развитие иммунной системы в онтогенезе.

В оплодотворенной яйцеклетке существует З группы антигенов:

1. от­цовские аллоантигены;

2. эмбриональные антигены, появляющиеся лишь только на определенных этапах эмбриогенезе временно;

3. макромолекулярные продукты женских половых путей, приобретающих антигенность пос­ле контакта с семенной плазмой и сперматозоидами. В семенной плазме и на мембранах сперматозоидов имеется более 30 антигенов, в частности антигенов 1 и II класса гистосовместимости, антигенов АВО - резус и др. чужеродных для женщины антигенов.

Иммунная система беременных женщины проявляет относительную толе­рантность к антигенам эмбриона и плода (т.е. к отцовским антигенам), благодаря чему плод не отторгается.

В половом тракте женщины имеется также система местного иммуните­та. МФ, НФ, КК этой системы могут подвергать сперматозоиды фагоцитозу или уничтожать их. В секрете пол. тр. имеются антиспермальные антите­ла, которые обусловливают агглютинацию сперматозоидов. Частота обнару­жения таких антител у бесплодных женщин составляет 10%.

Это объясняется:

1. наличием плацентарного барьера (трофобласта), обесп. изоляцию матер., и фетального кровотока и характеризуется низкой плотностью ан­тигенов тканевой совместимости HLA, а также формированием иммунн. супрессии материнских клеток против антигенов плода;

2. плацента и плод синтезируют белковые факторы (х-фетопротеин, уромодулин, белковый фактор трофобласта) и небелковые соединения (эст-рогены, АКТГ, кортизол, ПГЕ, прогестерон), подавляющие реакции оттор­жения;

3. в крови беременных женщин обнаружен фактор, блокирующий лимфоциты и образование антител, ингибитор фактора, угнетающего миграцию МФ.

Первичным источником стволовых клеток является желточный мешок, из которого они мигрируют в фетальную печень, включая железу и костный мозг, начиная с 6 недели.

Закладка тимуса происходит на 6-7 недели внутриутробного разви­тия. У 14-нед. плода в тимусе уже отчетливо различаются корковое (за­сел. лимфоцитами) и мозговое вещество (с низким их содержанием), появ­ляется TCR (рец. для антигена). HLA-а/г на клетках плода появляются на 8 и 9 неделях.

Закладка селезенки с 5 недели. Начало функционирования костного мозга на 11-12 неделе.

Закладка лимфатических узлов начинается на 4 месяце фетального периода, формирование стромы и синусов завершается лишь в постнатальный период.

К 12 неделе лимфоциты составляют 50% всех клеток, морфологически сходны с малыми ЛФ.

В периферической крови эмбриона ЛФ обнаруживаются на 7-8 неделе развития.

На 12-16 неделе увеличивается популяция лимфо­цитов в селезенке и лимфатических узлах.

Т-лимфоциты выявляются в тканях плода на 40-й день сначала в пе­чени и костном мозге, затем в тимусе и селезенке. Фетальные тимоциты начинают реагировать на антигены с 10-12 недели (митогены ФГА), с 14-недели (появляются антигены HLA).

На 16 неделе обнаруживается спо­собность только в комп. с ними и реакции отторжения трансплантата.

ЕК (гранул. ЛФ, не имеющие маркеров Т и Q) -на 9-й неделе, во внутриутробном функция их низка и недостаточна для осуществления цитотоксического действия по отношению к инфекции, вирусам и бактериальным клеткам.

В-клетки - степень их зрелости определяется по наличию на мембра­не Ig и рецепторов к Рсфактору и С1-С9 и поликлональным активаторам

В-лимфоцитов(ЛПС, липополипротеину и др.). На ранних стадиях онтоге­неза первым на мембране В-лимфоцитов IgМ, далее плотность его уменьша­ется, начинает выявляться lgD,- затем lgG, lgA, lgE. В крови плода зре­лые В-лимфоциты выявляются на 12-15 неделе. Способность к образованию плазматических клеток и продукция антител обнаруживается с 10-12 неде­ли беременности.

Транспортируются через плаценту только lgG (кроме lgG2?). Молекула lgG связывается с FcR на поверхности трофобласта, и подвергаются пиноцитозу, затем в кровоток плода.

Иммунная система плода при его контакте с чужеродными антигенами отвечает увеличением синтеза IgМ. Повышение концентрации IgМ в пуповинной крови более 200-ЗООг/л свидетельствует об антигенной стимуляции или о внутриутробном инфицировании.

Антитела, относящиеся к IgМ, через плаценту не проходят, этим объясняется низкая защищенность новорожденного против Гр(-)микр. (кишеч­ная палочка, Salmonella).

Система комплемента (очищение крови от ИК, митотическое действие на клетки, нейтрализация вирусов, иммунорегуляторное действие) происходит позднее чем развитие Т- и В-лимфоцитов.

Через плацентарный барьер белки комплемента не проникают и плод не может получить их от матери. Сначала синтез СЗ; С4,С4,С5 - на 8 не­деле, С7 и С9-на 16 неделе. К 19 неделе плод содержит все компоненты комплемента. Однако, к моменту рождения система активации комплемента по альтернативному пути остается незрелой. Формирование и становление ИС в различные периоды жизни. Это процесс, который определяется взаимодействием генной регуля­ции развития с факторами (а/г) вн. среды. На определенных этапах раз­вития происходит депрессия генов и переключение генной регуляции фе­нотипа и ф-й ИКК. Периоды проявления таких изменений генетического контроля называется критическим.

В онтогенезе человека и животных существуют так называемые верс­товые столбы (вехи), маркирующие переходные периоды общего развития и эквивалентные состояния иммунной системы.

Во внутриутробном периоде критическим считается 8-12 недель, ког­да происходит дифференцировка органов и систем и клеток иммунной сис­темы .

Фагоцитирующие антигены (Гр, мон, МФ).

Гр. плода появляются на 2-ом месяце беременности в печени к 5 мес гл. продуцентом становится костный мозг. В функциональном отношении они отличаются низким хемотаксисом, адгезией, бактерицидностью. К кон­цу беременности МФ способны генерировать токсичные радикалы В2, дыха­тельный "взрыв".

Период новорожденного и критические периоды постнатального разви­тия.

1-й критический этап наступает сразу после рождения, когда орга­низм внезапно встречается с огромным количеством антигенов. Происходит перекрест элементов белой крови - нейтрофилез сменяется абсолютным лимфоцитозом, сохраняется до 5-б лет. Иммунная система подвергается сильным супрессорным влиянием. Изм. иммунитета обеспечивается метер. антителами. В крови много Т-лимфоцитов, отмечается функциональный дис­баланс Т-лимфоцитов. Общее количество Т-лимфоцитов значительно превы­шает показатели у взрослых, преобл. Тх. Однако, это не увязывается с общей супрессорной направленностью реакций клеток ИС. Это противоречие объясняется следующим образом. Супрессорную функцию выполняют кроме CD8 незрелые тимоциты, CD4/CD45+ - индукторы супрессии и лимфоциты с удвоенными маркерами CD4/CD8, при этом все Т-лимфоциты новорожденных несут маркер CDI (маркер незрелости, который исчезает на зрелых клет­ках) .

Биологический смысл общей супрессорной направленности реакций клеток иммунной системы (независимо от фенотипа клеток) состоит в пре­дупреждении тяжелой (фатальной) Их патологии при контакте с огромным количеством антигенов после рождения.

Отмечается у новорожденных низкая цитотоксическая активность ЦТЛ и ЕК, уменьшается синтез ИНФ, уменьшается хемотаксис НФ, уровень фибронектина (он фагоцитирующую активность макрофагов и нейтрофилов), анал. функцию выполняют дефензины (тканевые белки). Для данного периода характерна склонность к гнойным процессам, Гр-флоре, некоторым вирусам (коклюш), склонность к генерализации инфекционно-воспалительным про­цессов.

В лимфоциты экспрессируют рецептор CD23 и CD25, но лишь небольшая часть их способна к синтезу IgМ. Число 'В-лимфоцитов у новорожденных превышает в 4-5 раз количество у взрослых. Однако, функциональная активность их низка. Гуморальный ответ обеспечивается материнскими ан­тителами. В пуповинной крови обнаруживается много В-лимфоцитов с lgD -более незрелых.

2-й критический период (3-6 месяцев). В это время пассивный гумо­ральный иммунитет ослабляется и связи с катаболизмом материнского -глобулина. Супресорная направленность иммунных реакций сохраняется, однако, лимфоцитов в крови свидетельствует о < интенсивном процессе пролиферации еще незрелых лимфоцитов. На большинстве антигенов форми­руется первичный иммунный ответ (IgМ), не оставляя иммунной памяти. Вакцинация на этом периоде может вообще не повлечь за собой иммунного ответа, или в крови ребенка циркулируют материнские антитела, или он получал препараты крови, плазмы. Только ревакцинация обеспечивает им­мунную память (вторичный иммунный ответ). Очень высока чувствитель­ность детей к респираторным вирусам, парагриппу, аденовирусным грибам. Появляется недостаточность системы местного иммунитета, первичный и вторичный ИД.

3-й критический период (конец 1-го - 2-й годы жизни) резко повыша­ются антигенные нагрузки (общение ребенка с окружающим миром). Начина­ется интенсивное переключение синтеза антител на классы lgG, главным образом, Gl,3, тогда как синтез lgG2,G4 еще не ограничен. В этот пери­од могут бессимптомно протекать инфекционный мононуклеоз происходит бессимптомное инфицирование вирусом Эпштейна-Барра, ЦМВ. Система гумо­рального иммунитета местного не развита, - лимфаденопатия, гиперплазия миндалин. Начинают появляться иммунодиатезы, повт. заболевания ЛОР-органов.

4-й критический период (4-6 лет жизни ребенка) происходит 2-й перекрест в содержании форменных элементов в крови. Уровни lgM, lgG достигают показателей взрослых. Уровень IgА еще низок. Развитие систем местного иммунитета завершается, содержание IgЕ в крови. Высок риск хронических воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний кро­ви, почек, щитовидной железы, атопической бронхиальной астмы, аллергозов, ИДС.

5-й критический период - подростковый возраст. Тубертатный скачок сочетается с уменьшением массы лимф. органов. ПГ-андрогены стимулиру­ют гуморальное звено иммунитета, но подавляют клеточное. У мальчиков половые гомоны оказывают более выраженный эффект на количество кле­ток, экспресс. HLA-DR+ и на число циркулирующих CD19 В-лимфоцитов, а у девочек - на соотношение Х/С (CD4,CD8).

Тяжесть атопических заболеваний у многих подростков ослабевает, окончательно формируются сильный и слабый типы иммунного ответа. В этом возрасте усиливается воздействие вредных экзогенных факторов (никотин, проф. вредности), отмечается подъем хронических воспали­тельных заболеваний, аутоиммунных, лимфопролиферативных.

Общие закономерности развития иммунной системы у детей:

1) становление иммунной системы - это нелинейный процесс, кото­рый не коррелирует непосредственно с какими-то антропометрическими или функциональными характеристиками организма.

2) абсолютный и относительный лимфоцитоз в крови детей вплоть до препубертатного периода отражает физиологический процесс "обучения" множества клонов В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, несущих TCR-рецепторы для распознавания чужих антигенов (в комплексе с HLA). Завершение это­го процесса (к 5-7 годам) ведет к изменению формулы крови: нейтрофилы начинают преобладать, лимфоциты в основном несут иммунологическую па­мять и уже не доминируют.

3 ) морфология лимфоидных клеток и даже их иммунофенотип не отра­жает возрастной динамики функций.

Возрастные особенности изменения массы лимфоидных органов. Быст­рое нарастание массы в первые 3 месяца, достигая мах к 6 годам, после чего начинается ее уменьшение, особенно выраженное в пубертатном пери­оде. Средняя масса селезенки коррелирует с массой тела растущего ре­бенка. Абсолютный и относительный лимфоцитоз после 6 лет сменяется формулой взрослого. Лимфоидные органы ребенка отвечают на антиген. стимуляцию знач. гиперплазией, сохраняется длительное время после пе­ренесенной инфекции. В лимфоузлах могут долго сохраняться микроорганизмы. Дети, родившиеся с внутриутробными инфекциями становятся резервуа­рами для заражения других детей и взрослых.

Процессы становления иммунной системы могут замедляться под воз­действием многих факторов, которые в раннем возрасте обусловливают "поздний иммунологический старт" или ведут (в любом возрасте) к ИД. Это воздействие ксенобиотиков, во время закладки органов иммунной сис­темы, внутриутробные инфекции, в особенности, лимфотропными вирусами -(ЦМВ, Вирус Герпеса, Эпштейна-Барра), краснухи, ВИЧ, ятрогенные и экзотелиальные влияния. Иммунный ответ при старении.

По Бернету. Старение - результат потери толерантности к собствен­ным структурам и появления клона ИКР, способных реагировать против собственных тканей.

Р.Уолфорд предложил иммунологическую теорию старения, согласно ко­торой процесс старения обусловлен возрастными изменениями ИКК, в результате чего снижается способность распознавания "своего" и появля­ются аутоиммунные реакции.

. Процесс старения сопровождается уменьшением массы лимфоидных органов, лимфоидной ткани, атрофия почек, потеря массы тела, дегенера­тивные изменения в коже, волосах, снижение титров антител к изоантигенам и появление аутоантител. Иммунологические теории старения.

Первичные причины - Соматические мутации. Нарушение деятельности генетического аппарата клетки. Программированное изменение структуры клетки (гипермутации, управляемые генами мутаторами, репрессия струк­турных генов). Накопление ошибок, нарушение механизмов репликации белков, ДНК и РНК.

Ошибки распознавания на уровне клетка-клетка.

- Нарушение взаимодействия между клетками, вследстие иарушения синтеза структур клеточных мембран (гликопротеинов);

- антигенные модификации и появление чужеродных антигенов;

- образование аутоантител к измененным против генетического, рода структурам и образование аутоантител вследствие появления "запрещенных клонов", реагирующих против нормальных структур.

При старении снижается гомеостатическая функция иммунитета, а именно, со стороны иммунной системы старение проявляется в виде двух основных взаимосвязанных процессов -иммунной недостаточности и ауто-иммунитета.

Иммунная недостаточность.

Гуморальный иммунитет: уменьшается уровень вырабатываемых антител и число АОК. Вырабатываемые в старости антитела качественно отличаются это главным образом, низкоавидные антитела IgМ. Выработка антител lgG и IgА в первичном и вторичном иммунном ответе существенно не меняется. Вырабатываемые антитела низкой специфичности часто дают перекрестные реакции с родственными антигенами. Снижение гуморального иммунитета в старости характеризуется еще и тем, что это наблюдается на фоне повы­шенного общего количества lg и их ускоренного метаболизма.

Уменьшается количество специфических антител и увеличивается ко­личество аутоантител к различным антигенам. Клеточный иммунитет < функциональная активность Т-ЛФ (ЦТЛ, NK).

Факторы неспецифической резистентности. Количество макрофагов не уменьшается, но страдает их функциональ­ная активность. В фагоцитирующих клетках нарушаются окислительно-восс­тановительные процессы, активность миелопероксидазной системы, играю­щей важную роль в бактерицидном эффекте.

Аутоиммунные реакции.

С возрастом резко возрастает количество аутоиммунных реакций, причем увеличение аутоиммунных реакций гуморального и клеточного типов обнаружено к широкому кругу антигенов собственного организма (ДНК, Ig, клеточным ядрам и митохондриям, клеточным мембранам, лимфоцитам, эрит­роцитам, клеткам слизистых, различных органов - поджелудочной железе, печени, почек, сердца, мозгу).

Появление аутоиммунных реакций при старении, а именно, развитие аутоиммунных заболеваний.

Все это ведет к развитию болезней старости. Болезни старости:

- сосудистые заболевания (атеросклероз),

- диабет,

- дегенеративные заболевания соединительной ткани,

- амилоидоз,

- новообразования,

- дистрофические .изменения с последующим уменьшением функции органа,

- аутоиммунные заболевания.

Пути контроля и восстановления иммунитета при старении.

1) коррекция возникших нарушений, введение недостающих гормонов (соматотропного, тиреотропного, тимозина); пересадка органа от моло­дого донора;

2) поиск препаратов, способных усилить иммунный ответ и подавить аутоиммунность (препараты вилочковой железы, левамизол и др.).