Фармакокинетическое взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие проявляется при введе­нии лекарств в организм и характеризуется изменением интенсивно­сти всасывания, превращения лекарственного препарата в организме и выведения его из организма. В результате этого взаимодействия про­исходит изменение активной части препарата, воздействующей на специфические рецепторы в органах и тканях.

При взаимодействии препаратов может изменяться как скорость, так и полнота их всасывания. Изменение всасывания лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта может происходить, если они взаимодействуют друг с другом химически, изменяют кислотность и флору содержимого желудка и кишечника и влияют на продолжи­тельность прохождения содержимого по пищеварительному тракту.

При этом всасывание лекарств может замедляться или усиливаться. Замедление интенсивности всасывания лекарств чаще сопровождается снижением терапевтического эффекта одного или обоих лекарств, но иногда их положительный эффект может усиливаться. Часто причи­ной нарушения всасывания лекарств является их взаимодействие в просвете кишок с образованием комплексов, не обладающих терапев­тической активностью. Легко образуют неактивные комплексы суль­фаниламиды, сердечные гликозиды, салицилаты с такими препарата­ми, как лактат и глюконат кальция, карбонат осажденный, магния окись, магния сульфат, панангин и альмагель. Всасывание метицик-лина, диоксициклина практически полностью нарушается при одно­временном применении сульфата железа, а тетрациклина — при вза­имодействии с некоторыми двух- и трехвалентными катионами (АL, Fe, Mg, Ca).

Натрия гидрокарбонат, изменяя рН желудочного сока, снижает всасывание тетрациклина. На процесс всасывания лекарственных пре­паратов в желудочно-кишечном тракте оказывает влияние и рацион кормления животных. При наличии в рационе свиней большого коли­чества жиров замедляется всасывание лекарств, вследствие того, что жиры повышают активность эндогенного полипептида (энтерогастрона), который ингибирует секреторную и моторную функции. Молоко значительно снижает терапевтическую эффективность тетрациклинов и пенициллинов вследствие образования хелатовых комплексов с кальцием, которым богато молоко. При взаимодействии лекарствен­ных препаратов может происходить и усиление их всасывания. Так, натрия гидрокарбонат увеличивает скорость всасывания ацетилсали­циловой кислоты, церукал ускоряет всасывание анаприлина, параце­тамола. На степень всасывания лекарств, особенно медленно или не полностью адсорбируемых (дигоксин, тетрациклин) в просвете кишок, могут оказывать влияние слабительные, холиномиметики и антихолиэстеразные средства. Усиливая перистальтику, они уменьшают время прохождения в пищеварительном тракте и тем самым значительно снижают полноту их всасывания, а следовательно, и терапевтический эффект. В отдельных случаях при взаимодействии лекарств происходит изменение кишечной флоры, что также влияет на действие препарата. При длительном применении антимикробных средств может длительно снижаться синтез витамина К кишечными микроорганиз­мами, что способствует усилению действия оральных антикоагулянтов Комбинированное применение лекарств может сопровождаться нениями их всасывания и при парентеральном введении. Местные анестетики медленнее всасываются и более продолжительно действуют при одновременном их введении с сосудосуживающими средствами (адреналином, норадреналином и др.). Для ускорения всасывания подкожно вводимых препаратов можно применять фермент гиалуронидазу, который деполимеризуя основное вещество соединительной ткани (гиалуроновую кислоту) способствует быстрому распространению препаратов по большой поверхности и усилению их всасывания. Именения в скорости всасывания лекарств важно знать при лечении остро протекающих заболеваний животных, когда необходимо получить пик активности, или максимальный терапевтический эффект. От полноты всасывания лекарств зависит соотношение между вводимой дозой препарата и его концентрацией в месте действия.

После всасывания лекарственные вещества попадают в кровь, где многие из них обратимо связываются с белками плазмы крови, пре­имущественно с альбуминами. Отдельные препараты (варфарин, ди-гитоксин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин) связываются с белками плазмы на 90—98 %, и эта часть препарата не участвует в формировании терапевтического эффекта. При комбинированном при­менении лекарственных средств возможно их взаимоконкурирование между собой за связывание с белками или вытеснение одного препа­рата другим из комплекса с белками. В результате взаимодействия лекарств уменьшение связанной с белками части препарата от 98 до 96 % увеличивает концентрацию его свободной формы в крови в два раза. Одновременно применение противомикробных сульфаниламидов или салицилатов, или дифенина с антикоагулянтами сопровождается усилением противосвертывающего эффекта и возникновением крово­течений. Происходит это в силу того, что антикоагулянты в меньшей степени обладают сродством с белками крови в сравнении с вышеука­занными препаратами и при сочетанном применении с ними в мень­шем количестве, чем обычно, связываются с белками. Величину и ин­тенсивность связывания лекарств с белками плазмы крови важно знать не только для применения эффективных терапевтических ком­бинаций лекарственных препаратов, но и для правильного определе­ния кратности их введения. Лекарственные средства, значительно свя­зывающиеся с белками плазмы крови, создают депо этого вещества в организме, вследствие чего обладают длительным действием.

При сочетанном применении лекарств возможно изменение про­ницаемости гематоэнцефалического барьера. Кофеин и эуфиллин по­вышают проникновение пенициллинов в спинномозговую жидкость при менингите.

Биотрансформация лекарственных средств в организме осуществ­ляется преимущественно при участии микросомальных ферментов пе­чени. Отдельные лекарства могут ускорять синтез и увеличивать ак­тивность ферментов. Лекарственные вещества, которые обладают свойством, воздействуя на ферменты, повышать интенсивность мета­болизма, называются ферментоиндукторами. Ими являются снотвор­ные (барбитураты, хлоралгидрат), противосудорожные (дифенин, гексамидин, триметин), психотропные (аминазин, мепротан, ниаламид), противогистаминные (димедрол, бутадион, ментол, кофеин, никотин). Эти препараты ускоряют инактивацию других лекарственных средств при одновременном их применении, что сопровождается более быст­рым снижением концентрации лекарства и ослаблением терапевтиче­ского эффекта. При применении антикоагулянта варфарина в сочета­нии с фенобарбиталом дозу варфарина следует увеличивать, так как вследствие ускоренного его метаболизма в обычных дозах он малоэф­фективен. При прекращении введения фенобарбитала биотрансформа­ция варфарина возвращается к исходному уровню и его дозу необхо­димо снижать, в противном случае могут возникать кровотечения. Кортикостероиды усиливают биотрансформацию салицилатов. Силь­ным индуктором является рифампицин, который ускоряет метаболизм барбитуратов и кумаринов. Установлено, что индукторы ферментов микросомального окисления могут ускорять метаболизм эндогенных веществ. Фенобарбитал стимулирует метаболическую трансформацию билирубина, витаминов К и D, что в конечном итоге приводит к на­рушению кальциевого метаболизма в организме.

Отдельные лекарственные препараты угнетают синтез и ослабля­ют активность ферментов, участвующих в биотрансформации ле­карств. Лекарственные средства, обладающие свойством воздействия на ферменты значительно замедлять процесс метаболизма лекарств, называются ферментоингибиторами. К ним относятся левомицетин, изониазид, феназепам, нозепам, хлозепид, эстрогенные препараты, анаболические стероиды. Ферментоингибиторы при применении в со­четании с другими лекарствами, замедляя процесс их инактивации, усиливают и удлиняют действие этих препаратов. Аминазин и галоперидол снижают биотрансформацию имизина. Под влиянием левомицетина активная концентрация в крови хлорпропамида, бутамида сохра­няется в три раза длительнее. Комбинирование ферментоингибиторов с другими препаратами необходимо проводить осторожно, учитывая, что они могут вызывать усиление эффектов лекарств даже до прояв­ления их токсического действия.

Взаимодействие лекарств, приводящих к изменению эффективно­сти и токсичности, может происходить и при их выделении из орга­низма. Основным путем экскреции лекарств является выведение их с мочой. Изменяя рН мочи путем применения натрия гидрокарбоната, можно повысить выделение сульфаниламидных препаратов, барбиту­ратов и салицилатов. Почечная экскреция фенамина, эфедрина возра­стает под влиянием аммония хлорида и больших доз аскорбиновой кислоты. При комбинированном применении лекарственных средств возможно и замедление выделения одного из лекарств. Сульфанила­миды, бутадион, амидопирин задерживают выделение пенициллина. Циакарб, натрия гидрокарбонат снижают экскрецию фенамина и эфедрина и увеличивают их концентрацию в крови.

Взаимодействие лекарств при их выделении из организма может приводить к возникновению побочных эффектов. Аммония хлорид повышает кислотность мочи, а в кислой среде сульфадиазин превращается в ацетилсульфадиазин, который выпадает в осадок в виде песка

И вызывает поражение почек.

Для всех видов фармакокинетического взаимодействия лекарств характерна общая закономерность — изменение активной части препарата действующей на специфические рецепторы, или времени нахождения его в области рецептора.