Моногенні захворювання

Кістозний фіброз

Кістозний фіброз (КФ) - аутосомно-рецесивне захворювання, яке виникає внаслідок мутацій гена, який віповідає за хлоридні канали. Майже всі хворі з КФ мають хронічні захворювання легенів внаслідок рецидивуючих інфекцій, що призводить до незворотного ушкодження легенів і гіпертрофії правого шлуночка («легеневе серце»). Близько 85 % хворих з КФ мають недостатність функції підшлункової залози внаслідок хронічної мальабсорбції, стійкої до лікування. Хронічні легеневі хвороби та їх ускладнення є фактором обмежуючим життя для більшості пацієнтів з КФ. Виживання хворих не перевищує 30 років.

При КФ присутній подвоєний мутантний алель (гомозиготність). Хоча у багатьох індивідів мають місце дві різні алельні мутації в одному локусі (складна гетерозиготність), наприклад AF508/G542X, скринінг цих мутацій проводять у безсимптомних носіїв захворювання. Якщо мати є позитивною, проводять скринінг партнера. У випадку його позитивності ризик народження хворої дитини становитиме 25 %. Амніоцентез виконують з метою діагностики стану плода.

Серпоподібно-клітинна анемія

Серпоподібно-клітинна анемія - аутосомно-рецесивне моногенне захворювання, спричинене мутацією гена бета-ланцюга гемоглобіну, що призводить до утворення гемоглобіну S.

Деоксигенований гемоглобін S викликає зміну дископодібної форми еритроцитів на серпоподібну. Такі пацієнти мають гемолітичну анемію, скорочену тривалість життя, страждають від болючих серпоподібно-клітинних кризів внаслідок оклюзії судин дизморфними еритроцитами. Захворювання частіше зустрічається в афроамериканців, тому серед цих груп населення проводять скринінг на наявність гетерозиготного носійства. Такі індивіди мають резистентність до малярії.

Скринінг здійснюється шляхом електрофорезу гемоглобіну материнської крові, що дозволяє відрізнити HbS від нормального HbA. У разі позитивності пацієнтки на HbS проводять скринінг її партнера; якщо він є позитивним, ризик народження хворої дитини становитиме 25 %.

Хвороба Тея - Сакса

Хвороба Тея - Сакса - аутосомно-рецесивне захворювання, яке найчастіше зустрічається у східноєвропейських євреїв (носії становлять 1:27) і канадців французького походження (в 100 разів частше, ніж серед інших популяцій), що, можливо, пов’язано з поширеністю близькородинних зв’язків і високою частотою мутантного гена в популяції.

Захворювання маніфестує через 3-10 міс після народження і характеризується втратою жвавості та надмірною реакцією на шум (hyperacusis). Поступово відбувається прогресуюча дегенерація нервової системи із затримкою інтелектуальних і неврологічних функцій, приєднанням міоклонічних і акінетичних судом через 1-3 міс. У таких дітей розвивається параліч, сліпота, деменція і вони зазвичай вмирають до 4 років.

Це захворювання пов’язане з дефіцитом ферменту гексозамінідази А, який відповідає за деградацію GM2 гангліозидів, що концентруються переважно у головному мозку. Дефіцит гексозамінідази А спричинює накопичення гангліозидів у високій концентрації в лізосомах нейронів сірої речовини головного мозку, що призводить до дисфункції і смерті клітин мозку.

Скринінг на хворобу Тея - Сакса проводиться в популяції жінок високого ризику, та, у разі їх позитивності, їхніх партнерів. Якщо обидва партнери є носіями мутантного гена, ризик народження хворого нащадка дорівнюватиме 25 %.

Таласемії

Таласемії - група генетично зумовлених гемолітичних анемій, викликаних мутаціями, що спричинюють редукцію синтезу α- або р-ланцюгів молекули гемоглобіну. Втрата частини ланцюга гемоглобіну призводить до дисбалансу а: (3 співвідношення. Непарний ланцюг глобіну утворює нерозчинні тетрамери, які осаджуються в клітинах і призводять до ушкодження їх мембран. Отже, еритроцити зазнають передчас-ної деструкції в ретикулоендотеліальній системі кісткового мозку, печінки та селезінки.

ß-Таласемія

ß-Таласемія є аутосомно-рецесивним захворюванням, спричиненим порушенням продукції ß-глобіну, що призводить до надлишку - α-ланцюгів. Захворювання маніфестує через кілька місяців після народження. Присутність ß-глобіну має важливе значення лише в постнатальному періоді, коли він заміняє α-глобін. Таласемія може бути спричинена кількома типами мутацій (зменшення синтезу м-РНК або специфічних протеїнів). Хвороба найчастіше спостерігається у мешканців Середземномор’я, Азії та Африки. Гетерозиготні носії можуть мати легку гемолітичну анемію; вони підлягають скринінгу шляхом проведення електрофорезу гемоглобіну (збільшення α:ß співвідношення).

α-Таласемія

α-Ланцюг кодується чотирма алелями, тому у хворих можуть мати місце делеції та альтерації в одному, двох, трьох і чотирьох генах, і мутації в одній або двох хромосомах (cis-мутації або trans-мутації), що впливає на тяжкість фенотипових проявів захворювання. Найтяжчі форми α-таласемії спричинюють тяжку анемію, спленомегалію, водянку і смерть плода.

Електрофорез гемоглобіну виявляє відсутність HbF, HbA і 90-100 % гемоглобіну Hßα4, який відомий ще під назвою гемоглобіну Барта. За наявності гемоглобіну Н (HbH-хвороба) має місце делеція гена 3аглобіну, що призводить до надмірного накопичення ß-ланцюгів у еритроцитах. Бета-тетрамери є нестабільними і швидко підлягають окисленню, що призводить до деструкції клітинних мембран. Такі діти народжуються з анемією; при електрофорезі гемоглобіну виявляють гемоглобін Барта і деяку кількість HbH. Через декілька місяців гемоглобін Барта зникає і виявляють гемоглобін А і гемоглобін Н. При наявності двох делецій фенотипові прояви осталасемії є менш вираженими і проявляються мікроцитарною анемією. Пацієнти з 1 мутацією є безсимптомними носіями, діагноз підтверджується за допомогою генетичного аналізу (генетичне картування).

Скринінг на α-таласемію, як і на ß-таласемію проводиться лише у групах ризику: за наявності мікроцитарної анемії виконують електрофорез гемоглобіну. Наявність cis-або trans-мутацій є дуже важливою. Якщо обидва партнери мають cis-мутацію, їх дитина матиме 25 % ризику тяжкого захворювання, що може призвести до смерті. Якщо обидва батьки є носіями trans-мутації, дитина також матиме trans-мутацію (безсимптомний носій).

Діагностика моногенних дефектів інколи може бути можливою при ультразвуковому дослідженні (наприклад, ехогенні кишки при кістозному фіброзі) або при виконанні специфічних молекулярно-діагностичних тестів (FGFR2-рецептори фактора росту 2 фібробластів при синдромі Аперта (краніосиностозі); FGFR3 - при танатофорній дисплазії і ахондроплазії).

Перонеальна дистрофія Шарко-Марі-Тута (частина перша)

Хвороба Шарко-Марі-Тута (ШМТ), відома також як невральна аміотрофія Шарко-Марі, спадкова сенсомоторна нейропатія - є спадковим захворюванням нервів (невропатія), яке приймає різні форми. Вона характеризується втратою м’язової тканини та сенсорного відчуття, переважно у ступнях та ногах, але це явище (на пізніх стадіях захворювання) характерне також для рук та плечей. На даний момент захворювання є невиліковним. ШМТ є одним з найбільш поширених спадкових неврологічних розладів, який зустрічається у 36 осіб із 100000.