12.2.1. Слюнные железы

Слюна - смешанный секрет трех пар больших слюнных желез: околоушных (серозных), поднижнечелюстных (серозно-слизистых), подъязычных (слизистых), а также многочисленных малых желез, рассеянных по слизистой оболочке полости рта. Малые и подъязычные железы постоянно вырабатывают секрет, увлажняющий полость рта; околоушные и поднижнечелюстные железы секретируют слюну лишь при их стимуляции. За 1 сут у человека вырабатывается 0,5-2,0 л слюны. Она содержит гидролитический фермент ?-амилазу, мукополисахариды, гликопротеины, белки, ионы (Na+, К+, Са2+, Сl-, НСО3- и др.). Кроме того, в меньших количествах в слюне содержатся такие ферменты, как лизоцим, катепсины, калликреин.

Реакция слюны колеблется от слабокислой при небольших до слабощелочной при значительных объемах секреции (рН 5,8-7,8). Концентрация ионов увеличивается с повышением скорости секреции, однако слюна всегда имеет меньшее осмотическое давление, чем плазма крови. Это обусловлено процессами активной секреции и реабсорбции, происходящими в протоках слюнных желез.

Секрецию слюнных желез возбуждает прием пищи и связанный с ним комплекс условно- и безусловнорефлекторных раздражителей. Афферентные пути рефлексов проходят по чувствительным волокнам тройничного, лицевого, языкоглоточного и блуждающего нервов, эфферентные - по холинергическим и адренергическим волокнам автономных нервов, идущих к слюнным железам.

Холинергические воздействия (стимуляция парасимпатических нервов, вызывающая выделение ацетилхолина, холиномиметик пилокарпин и др.) приводят к секреции большого количества жидкой слюны. Раздражение симпатических нервов, сопровождающееся выбросом норадреналина, приводит к образованию небольшого количества слюны, богатой органическими веществами. У человека на стимуляцию симпатических нервов отвечают лишь поднижнечелюстные железы.

12.2.2. Железы желудка

Желудочный сок продуцируется неоднородными в морфологическом отношении клетками, входящими в состав желудочных желез, и клетками поверхностного эпителия. Железы, располагающиеся в области дна (свода) и тела желудка, содержат клетки трех типов: 1) главные, вырабатывающие комплекс протеолитических ферментов; 2) обкладочные, продуцирующие НCl; 3) добавочные (мукоидные) клетки, секретирующие слизь (муцин), мукополисахариды, гастро-мукопротеин ("внутренний фактор") и гидрокарбонат. В антральном отделе (привратниковой пещере) желудка железы состоят в основном из мукоидных клеток.

Секреторные клетки дна и тела желудка выделяют кислый и щелочной секрет, а клетки антрального отдела - только щелочной. У человека объем суточной секреции желудочного сока составляет 2,0-3,0 л. Натощак реакция желудочного сока нейтральная или щелочная; после приема пищи - сильнокислая (рН 0,8-1,5).

Протеолитические ферменты. В главных клетках желез желудка синтезируется пепсиноген - неактивный предшественник пепсина, являющегося основным гидролитическим ферментом желудочного сока. Синтезированный на рибосомах профермент накапливается в виде гранул зимогена и путем экзоцитоза выбрасывается в просвет желудочной железы. В полости желудка от пепсиногена отщепляется ингибирующий белковый комплекс и профермент превращается в пепсин. Активация пепсиногена запускается НСl, а в дальнейшем протекает аутокаталитически: пепсин сам активирует свой профермент.

Термином пепсин в настоящее время обозначают смесь нескольких протеолитических ферментов. Так, у человека обнаружено 6-8 различных ферментов, различающихся иммуногистохимически. В желудочном соке человека имеется также другой протеолитический фермент - гастриксин.

Так называемые кислые протеазы, к которым относится пепсин, у беспозвоночных животных практически не встречаются, в желудке жвачных животных в период, когда они питаются молоком матери, обнаружен химозин (реннин) - фермент, створаживающий молоко. Предполагают, что пепсин, гастриксин и реннин, имеющие общие черты в последовательности аминокислотных остатков, произошли в ходе эволюции от одного общего предшественника.

Желудочная слизь. Желудочная слизь продуцируется добавочными клетками шеек желез дна и тела желудка, мукоидными клетками кардиальных и пилорических желез и клетками поверхностного эпителия. Слизь состоит из высокомолекулярных биополимеров - мукоидных веществ, имеющихся во всех тканях организма и представленных двумя типами макромолекул - гликопротеинами и протеогликанами.

Специфическим стимулятором биосинтеза и секреции желудочной слизи является простагландин Е (ПГЕ). Связывание его с рецепторами мукоцитов стимулирует ПГЕ-чувствительную аденилатциклазу и повышает концентрацию цАМФ, что приводит к фосфорилированию эндогенных ферментных белков и включению процессов синтеза и внутриклеточного транспорта молекул слизи. Предполагают, что ПГЕ опосредует стимулирующее влияние на муцинобразующие клетки желудка серотонина и соматостатина. Секрецию указанными клетками синтезированных гликопротеинов и протеогликанов вызывают холиномиметики, действующие на М-холинорецепторы, а также раздражение эфферентных волокон блуждающего нерва. Этот эффект связывают с увеличением внутриклеточной концентрации ионов кальция.

Клетки поверхностного эпителия желудка наряду с муцином секретируют гидрокарбонаты, что обеспечивает образование слизисто-гидрокарбонатного барьера, предотвращающего повреждающее воздействие на слизистую оболочку желудка НCl и пепсина. Секреция гидрокарбонатов происходит по типу активного транспорта. Предполагают, что ионы НСО3- выходят через апикальную мембрану клеток в обмен на ионы Cl-. В процессах генерации и секреции ионов НСО3- важную роль, по-видимому, играет, карбоангидраза клеток поверхностного эпителия, поскольку ингибирование данного фермента приводит к снижению

 

Рис. 12.7 Обкладочная клетка в различных функциональных состояниях

А - покой; Б - субмаксимальное раздражение; В - максимальное раздражение.

количества щелочного секрета в желудке. Секреция гидрокарбонатов зависит от уровня рН в желудке. Показано, что НCl усиливает секрецию гидрокарбонатов за счет повышения тканевой концентрации простагландинов. Усиление секреции ионов НСО3- наблюдается при электрической стимуляции блуждающего нерва у кошек и при его активации, вызванной ложным приемом пищи, у людей.

Хлористоводородная кислота (НCl). Она продуцируется обкладочными клетками. Это доказано наличием прямо пропорциональной зависимости между числом обклад очных клеток и максимальной секрецией НCl. Характерной особенностью обкладочных клеток (рис. 12.7) является наличие в них секреторных канальцев. Они представляют собой глубокие впячивания клеточной поверхности, имеющей микроворсинки. В покоящейся клетке секреторные канальцы выражены плохо, вместо них в клетке обнаруживаются пузырчатые образования - тубуловезикулы. В активной секретирующей клетке тубуловезикулы исчезают, а секреторные канальцы увеличиваются в размерах.

Концентрация ионов Н+ в желудочном соке составляет примерно 150-170 ммоль/л, а в плазме крови - 0,00005 ммоль/л. Из сопоставления этих величин следует, что градиент концентрации водородных ионов в желудочном соке и плазме может достигать 3 х 106.

Существуют две гипотезы, объясняющие возникновение градиента ионов Н+: окислительно-восстановительная и энергетическая. В соответствии с первой гипотезой атом водорода превращается в протон в результате отщепления электрона и переноса его на кислород с образованием ионов ОН-, которые при участии фермента карбоангидразы в свою очередь превращаются в ионы НСО3-. По второй гипотезе, ионы Н+ выводятся из клетки с помощью энергозависимого ионного насоса. При этом ионы ОН- остаются внутри клетки, где они, соединяясь с СО2 при участии карбоангидразы, образуют НСО3-.

Эти гипотезы основаны на следующих экспериментальных данных: 1) выделение одного иона Н+ в просвет желудка соответствует появлению в плазме крови одного иона НСО3-; 2) для образования ионов H+ и НСО3- необходима карбоангидраза, так как подавление активности этого фермента приводит к угнетению секреции НCl; 3) высокий градиент концентрации H+ создается в результате активного транспорта, требующего затрат энергии, и для образования двух ионов Н+ требуется приблизительно 1 моль О2.

Регуляция желудочной секреции. В регуляции желудочной секреции центральное место занимают ацетилхолин, гастрин и гистамин. Каждый из них возбуждает секреторные клетки. Вместе с тем показано, что при совместном (кооперативном) воздействии этих веществ секреторный ответ превышает сумму ответов на каждый из них в отдельности, т. е. наблюдается эффект потенцирования.

Ацетилхолин, выделяющийся из холинергических волокон блуждающего нерва, оказывает непосредственное возбуждающее действие на секреторные клетки желудка. Кроме того, он вызывает выделение гастрина из G-клеток антрального отдела желудка. Гастрин поступает в кровоток и действует на секреторные клетки эндокринным путем. Гистамин, образующийся в слизистой оболочке желудка, накапливается в энтерохромаффинных (крысы, мыши) или тучных (другие животные, человек) клетках. Гистамин оказывает свое действие на секреторные клетки желудка паракринным путем, через посредство Н2-гистаминовых рецепторов.

Таким образом, в регуляции активности секреторных клеток желудка имеет место интеграция нейромедиатора ацетилхолина, гастроинтестинального гормона гастрина и тканевого гормона гистамина. Феномен потенцирования был продемонстрирован в опытах на собаках, в которых исследовалось совместное действие на секрецию НCl следующих пар веществ: холиномиметик и гастрин, холиномиметик и гистамин. Было также показано, что блокада М-холинорецепторов атропином приводит к снижению секреторного ответа не только на холиномиметики но также на гастрин и гистамин. Циметидин - блокатор Н2-гистаминовых рецепторов тормозит реакцию не только на гистамин, но и на холиномиметики и гастрин. Перерезка блуждающего нерва, т. е. устранение холинергического стимулирующего влияния на париетальные клетки, приводит к снижению их секреторного ответа на гастрин и гистамин. Эти данные позволили заключить что париетальные клетки подвергаются постоянному воздействию фоновых концентраций ацетилхолина и гистамина, которые создают повышенную чувствительность клеток к гастрину и дополнительным дозам указанных веществ. Устранение в результате блокады М-холинорецепторов или ваготомии фонового воздействия ацетилхолина приводит к снижению секреторной реакции на гастрин и гистамин, а исключение фонового воздействия гистамина блокадой Н2-гистаминовых рецепторов - к торможению реакции на холиномиметики и гастрин.

В регуляции желудочной секреции немаловажную роль играет интеграция гастрина с соматостатином. Соматостатин, продуцируемый D-клетками слизистой оболочки антрального отдела желудка, тормозит выделение гастрина, действуя на G-клетки паракринным путем, и тем самым тормозит активность главных и обклад очных клеток. Об этом свидетельствуют следующие экспериментальные факты. Инфузия в просвет изолированного желудка крысы антисыворотки, инактивирующей соматостатин, вызывает резкое повышение концентрации гастрина в оттекающей из просвета желудка перфузионной жидкости. Кроме того, при ряде воздействий обнаружена отрицательная корреляционная связь между концентрациями гастрина и соматостатина в исследуемых средах. Так, в ответ на введение в желудок пищевых веществ или щелочного раствора концентрация соматостатина снижается, гастрина - повышается. Холинергический агонист метахолин, введенный в изолированный желудок крысы, тормозит освобождение соматостатина, увеличивая одновременно выделение гастрина. И, наконец, действие секретина, глюкагона и вазоактивного интестинального пептида сопровождается усилением освобождения соматостатина при одновременном угнетении секреции гастрина.

В регуляции желудочной секреции выделяют три фазы - мозговую, желудочную и кишечную - в зависимости от места действия раздражителя (рис. 12.8). Стимулами для возникновения секреции желудочных желез в мозговой фазе являются все факторы, сопровождающие прием пищи. При этом условные рефлексы, возникающие на вид, запах пищи, обстановку, предшествующую ее приему, комбинируются с безусловными рефлексами, возникающими при жевании и глотании. Доказательство мозговой фазы желудочной секреции было получено в работах И. П. Павлова, выполненных на эзофаготомированных собаках с изолированным желудочком, выкроенным из тела и дна желудка и сохраняющим иннервацию волокнами блуждающего нерва.

 

В опытах с мнимым кормлением проглоченная собакой пища выпадает из перерезанного пищевода, не попадая в желудок. Тем не менее при этом наблюдается обильная секреция желудочного сока изолированным желудочком (мозговая фаза, безусловнорефлекторный компонент). Если мнимое кормление собаки сочетается со звуковым раздражителем, через несколько дней вырабатывается условный рефлекс: выделение слюны и желудочного сока возникает в ответ на один звук (мозговая фаза, условнорефлекторный компонент).

В желудочной фазе стимулы секреции возникают в самом желудке. Секреция усиливается при растяжении желудка (механическая стимуляция) и действии на его слизистую оболочку продуктов гидролиза белка, некоторых аминокислот, а также экстрактивных веществ мяса и овощей. Активация желудочных желез растяжением желудка осуществляется с участием как местного (интрамурального), так и вагусного рефлекса. Афферентные и эфферентные пути последнего проходят по блуждающим нервам. Конечным медиатором этих рефлексов является ацетилхолин. В реакцию на раздражение механорецепторов желудка могут вовлекаться гистамин и гастрин, высвобождающиеся под влиянием ацетилхолина (рис. 12.9).

В механизмах фазовой регуляции желудочной секреции отмечены видовые различия. Так, секреторный ответ на растяжение фундальной области (дна) желудка человека в отличие от реакции у собаки не сопровождается повышением концентрации гастрина в крови, т. е. имеет место фундо-фундальный рефлекс без вовлечения гастриновых клеток, локализующихся в антральной части желудка. Растяжение антральной области желудка у собаки усиливает желудочную секрецию, приводя к высвобождению гастрина. У человека такой реакции не наблюдается. Наоборот, растяжение антрального отдела вызывает рефлекс, подавляющий секрецию желудочных желез.

 

Рис. 12.8 Фазы секреции главных пищеварительных желез

1 - желудочная секреция при выраженной мозговой фазе; 2 - желудочная секреция при заторможенности мозговой фазы; 3 - секреция поджелудочной железы.

 

Рис. 12.9 Регуляция выработки НCl в желудке

1 - высшие центры, 2 - ядра блуждающих нервов, 3 - блуждающие нервы, 4 - пищевые раздражители (механические и химические), 5 - рецепторная клетка, 6 - дно желудка, 7 - обкладочная клетка, 8 - гистаминсодержащая клетка, 9 - гистамин (паракринный), 10 - гастрин (эндокринный), 11 - гастринсодержащая клетка, 12 - антральный отдел желудка, 13 - слизистая оболочка. Факторы, угнетающие секрецию НCl: а, б - пересечение блуждающих нервов; в - блокада рецепторов под действием местноанестезирующих средств или низкого рН; г - блокада Н-холинорецепторов, ганглиоблокада; д - антагонист ацетилхолина (блокатор М-холинорецепторов); е - блокада гистаминовых Н2-рецепторов; ж - антагонист гастрина (секретин).

Химическими возбудителями секреции желудочных желез являются продукты гидролиза белков: полипептиды и аминокислоты. Эти раздражители также усиливают выделение гастрина. Гастринпродуцирующие клетки снабжены микроворсинками, обращенными в полость желудка, с помощью которых как полагают, эти клетки воспринимают химические раздражения. Гастрин вызывает выделение НCl обкладочными клетками. При значении рН в антральном отделе желудка ниже 3 выделение гастрина подавляется. Это свидетельствует о наличии в системе регуляции секреции НCl отрицательной обратной связи. Соматостатин тормозит желудочную секрецию, оказывая угнетающее действие на Гастринпродуцирующие клетки.

Влияния на железы желудка, поступающие с кишечника, определяют их функционирование в третьей, кишечной, фазе секреции. Секреция вначале возрастает, а затем снижается. Стимуляция желудочных желез является прежде всего результатом поступления в кишечник содержимого желудка, недостаточно обработанного механически и химически. Возможно, усиление желудочной секреции на этой стадии связано с выделением гастрина G-клетками двенадцатиперстной кишки. При значении рН дуоденального содержимого ниже 4 секреция желудочного сока угнетается.

На желудочную секрецию в кишечной фазе может влиять и выделение из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки секретина. Он тормозит секрецию НCl, но усиливает секрецию пепсиногена. Резкое торможение желудочной секреции возникает при поступлении в двенадцатиперстную кишку жира. Этот эффект обусловлен, по-видимому, тормозным влиянием на железы желудка холецистокинина и желудочного ингибирующего пептида. Возможно, в торможении секреции НCl при поступлении содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку определенную роль играет энтерогастральный рефлекс.

Из гастроинтестинальных пептидов, оказывающих влияние на секреторный процесс в желудке, следует отметить также гастрин-рилизинг пептид, который усиливает секрецию НCl. Циркулирующие в крови катехоламины также могут вызывать освобождение гастрина и тем самым стимулировать секрецию НCl. Торможение активности обкладочных клеток вызывают глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид, нейротензин и серотонин. Тормозным влиянием на главные и обкладочные клетки характеризуется также действие простагландинов группы Е.

Среди факторов, влияющих на желудочную секрецию, существенное значение имеют эмоциональное возбуждение и стресс. Вероятно, именно в этих случаях проявляются адренергические влияния на желудочную секрецию. Показано, что активация симпатоадреналовой системы может приводить к угнетению секреции НCl. Вместе с тем известно, что если одни виды эмоционального возбуждения (страх, тоска) вызывают торможение, то другие (раздражение, ярость) - усиление секреторной функции желудка.