Лечение хронического лимфолейкоза

Методика первично-сдерживающей терапии

Хлорбутин-

при лейкоцитозе 30-50*10 9/л - 10 мг 2-3 раза в неделю

при лейкоцитозе менее 30*10 9 /л -10 мг 1-2 раза в неделю

Циклофосфан –

100-150 мг/сут внутрь или

1000-1500 мг в/в с интервалом 1-3 нед. длительно

Схемы ПХТ

СОР

Циклофосфан 400 мг/м2 в сут. в/в или в/м 1-5 дни

Винкристин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день

Преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-5 дни CHOP J

Циклофосфан 750 мг/м2 в/в в 1-й день

Адриамицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день

Винкристин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день

Преднизолон 60 мг/м2 1-5 дни

Интервалы между циклами 21-28 дней. Проводят 6-12 циклов.

ФЛУДАРАБИН (фтор-аденин-арабинозид-монофосфат). Ингибирует клеточные ферменты ДНК-лигазу и ДНК-полимеразу, что ведет к нарушению синтеза ДНК и РНК. Схема лечения-

25 мг/м2 5 дней подряд каждые 28 дней. Количество курсов- не менее 6 (иногда 8-10). Высокая эффективность (полные ремиссии) отмечена как при лечении первичных больны, так и при рецидивах ХЛЛ или рефрактерности к предыдущей терапии.

Критерии полной ремиссии при ХЛЛ-количество лнмфоцитов-менее 4,0*10 9/л. гранулоцитов- более 1,5*10 9/л, тромбоцитов -более 100*10 9/л. Миелограмма- без патологических изменений. Возможны нодулярные лимфоидные инфильтраты.

КЭМПАС (алемтузумаб)

Гуманизированные моноклональные антитела, избирательно действующие на антиген СД52, экспрессированный на 95% нор­мальных и злокачественных В- и Т-лимфоцитов. Связывание пре­парата с СД52 антигенами на поверхности лимфоцита вызывает гибель клетки вследствие активации системы комплемента, антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, индукции апоптоза. 30 мг 3 раза в нед. в течение 8-12 нед.

Ритуксимаб (Мабтера) «Хоффман-Ля-Рош» (Швейцария)- химерные человеческие/мышечные моноклональные антитела к антигену CD 20. CD 20 экспрессируется на поверхности зрелых В-клеток и клеток-предшественников.

Механизм действия:

- компонент-зависимый лизис клеток

- антитело-зависимая клеточная цитотоксичность

- непосредственная гибель клеток при связывании с антигеном (апоптоз)

Монотерапия: 375 мг/м 1 раз в нед. ( полный ответ до 90% у пациентов на ранних стадиях и до 35% у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным течением ХЛЛ).

Оптимальным является использование препарата в комбинации с XT (полный ответ до 95% даже на поздних стадиях):

- ритуксилаб + флюдарабин

- ритуксилаб + флюдарамин + циклофосфан

Двойная терапия моноклональными антителами.

Рутиксилаб + алемтузумаб ( кэмпас).

Множественная миелома

Миеломная болезнь и другие парапротеинемические гемобластозы

Миеломная болезнь - опухолевое заболевание системы крови, основным субстратом которого являются клетки системы В-лимфоцитов, созревающие до стадии секреции иммуноглобулинов. Уровень поражения - клетка-предшественник В-лимфоцитов. Заболевание относится к парапротеинемическим гемобластозам в связи со способностью клеток опухолевого клона продуци­ровать однородный по своим физикохимическим и иммунологическим свойствам белок (парапротеин, моноклоновый глобулин, М-протеин) в виде полноценного иммуноглобулина или только его легких (или тяжелых) цепей. Самым частым парапротеинемическим гемобластозом является миеломная болезнь, субстратом опухоли которой являются плазматические клетки (плазмацитома).

Основные формы парапротеипемичеоких гемобластозов:

1. Миеломная болезнь: очаговая (солитарная), диффузно-очаговая, диффузная, множественно-очаговая.

2. Макроглобулинемия Вальденстрема.

3. Болезни тяжелых цепей.

4. Трудно классифицируемые парапротеинемические гемобластозы.

Избыточное содержание в крови (или моче) моноклонового протеина определяет наличие раз­личных клинических и лабораторных признаков заболевания. Так, при синтезе целой молекулы иммуноглобулина (IgA, IgG) в крови повышается содержание общего белка, возникает син­дром гипервязкости. Возможно отложение белка в тканях с развитием амилоидоза. При синте­зе плазматическими клетками только легких цепей иммуноглобулинов (белок Бенс-Джонса), последние могут проходить через неповрежденный почечный фильтр (протеинурия) с после-#юшим повреждением канальцев и развитием почечной недостаточности.

Иммунохимические варианты множественной миеломы (ММ)

G - миелома - 55-65%

А - миелома - 20-25%

D - миелома - 2-5%

Е - миелома - ?

Болезнь легких цепей (миелома Бенс-Джонса) - 12-20%

Несекретирующая миелома - 1-4%

Диклональная миелома-1-2%

М - миелома - 0.5%

Основные клинико-лабораторные проявления миеломной болезни в развернутой стадии:

• Костные поражения (оссалгии, оотеопороз, остеолитические очаги, переломы).

• Гиперпротеинемия.

• Наличие моноклонового глобулина (М-градиент) в сыворотке крови (или моче).

•Синдром гипервязкости (геморрагический синдром, синдром Рейно, микроциркуляторные нарушения со стороны ЦНС и других органов).

• Криоглобулинемия.

• Гиперкальцемия.

• Значительное увеличение седиментации эритроцитов (РОЭ).

•Инфекционные осложнения (вторичные иммунодефицита).

•Нефропатия (протеинурия, почечная недостаточность).

СИНДРОМ БЕЛКОВОЙ ПАТОЛОГИИ

1.Увел имение содержания общего белка в сыворотке крови более 85

2. Выявление М-градиента при электрофорезе сывороточных белков Главные диагностические критерии ММ- определение количественного содержания моноклональных иммуноглобулинов методами иммуно-фиксации или иммуноэлектрофореза. Пик моноклонального IgG более 3,5г/100 мл,IgА - более 2,0/100 мл, экс­креция легких цепей с мочой более 1,0г за 24 часа.

3.Резкое снижение уровня нормальных иммуноглобулинов и гипогаммаглобулинемия, что приводит к синдрому вторичного иммунодефицита, кото­рый выражается в частом развитии инфекционных осложнений различной локализации.

4. Криоглобулинемия, если моноклональный протеин обладает свойства­ми преципитации при понижении температуры, приводящая к тяжелому васкулиту и поражению почек.

5.Развитие миеломной нефропатии при секреции опухолью легких цепей иммуноглобулинов вследствие тубуло-интерстициального поражения по­чек (дистрофия эпителия канальцев при длительном и интенсивном про­цессе реабсорбции патологического белка) с прогрессированием ХПН.

6.Синдром гипервязкости крови (гипервискозный синдром), связанный с гиперпротеинемией и парапротеинемией, с нарушением периферического кровотока, поражением сосудов глазного дна вплоть до тромбоза цен­тральной вены сетчатки.

г/л

7. Синдром повышения СОЭ -до 60-80 мм/час, связанный с гиперпротеи-немией.

СИНДРОМ КОСТНОЙ ПАТОЛОГИИ

При ММ 2-3 стадии поражение костей скелета обнаруживается у 80% б-х Необходимые рентгенологические исследования при ММ:

- рентгенография черепа

- полная рентгенография позвоночника

- рентгенография грудной клетки с верхней частью плечевой кости

- рентгенография таза с верхней частью бедренной кости

При множественно-очаговой форме ММ поражения скелета характеризу­ются множественностью и локализацией в плоских костях (ребра, грудина, череп и позвоночник). Очаги деструкции костной ткани нередко сопровож­даются патологическими переломами ребер, компрессией тел позвонков с уменьшением их высоты ("рыбьи" позвонки)

При диффузной форме ММ- очаги деструкции в костях не обнаруживают­ся, часто регистрируется диффузный остеопороз, При диффузно-очаговой форме- на фоне диффузного остеопороза выяв­ляются единичные очаги деструкции.

При склерозирующей форме -диффузный остеосклеротический процесс или выраженный остеосклероз вокруг миеломных очагов.

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

• Плазмоклеточная инфильтрация костного мозга (плазмоцитоз более10%)

• Моноклональная lg-патия (сывороточный М-компонент и/или белок Бенс-Джонса в моче), доказанная методами иммунохимического анализа сыво­роточных и мочевых lg с использованием метода иммунофиксации.

• Только сочетание этих 2 признаков делает диагноз неоспоримым

Дополнительный критерий- рентгенологические признаки генерализован­ного остеопороза, очагов остеодеструкции, патологических переломов костей, компрессии тел позвонков .

Отсутствие остеодеструкции не исключает диагноз, а их выявления не­достаточно для постановки диагноза.

КОСТНЫЙ МОЗГ ПРИ ММ:

• Стернальная пункция является ведущим диагностическим мето­дом.

• Характерным признаком ММ является выявление миеломноклеточных пролифератов - атипичных двух- и трехядерных опухолевых плазма­тических клеток, составляющих более 10%.

• У большинства больных (56%) клеточность КМ сохранена | количество миелокариоцитов составляет 50-250*10 9/л.

• Гипоплазия гранулоцитарного и эритроидного ростков, нарастающая по мере прогрессирования заболевания.

• У 25% больных- лимфоцитоз, у 13%- моноцитоз.

• Количество мегакариоцитов у первичных больных нормальное и снижает­ся по мере прогрессирования заболевания.

ОБЩИЙ АНАЛИЗ КРОВИ ПРИ ММ:

• Нормохромная нормоцитарная анемия различной степени тяжести в зави­симости от стадии заболевания.

• Число лейкоцитов широко варьирует от 2,0*10 9/л до 16,0*10 9/л

• Может быть нейтропения с относительным лимфоцитозом.

• Количество тромбоцитов у первичных больных обычно нормальное и сни­жается по мере прогрессирования заболевания. -

• Циркулирующие плазматические клетки в большом количестве- редко, до­вольно часто- единичные плазматические клетки, нарастание их в динамике свидетельствует о прогрессировании опухолевого процес­са.

• Повышение СОЭ до 60-80 мм/час

• Увеличение количества плазматических клеток в костном мозге выше £о% (реже неболь­шое количество плазматических клеток в крови).

Формы множественной миеломы (ММ)

1) Диффузно-очаговая - 60%

2) Диффузная - 24%

3) Множественно-очаговая - 15%

4) Редкие формы (склерозирующая, преимущественно висцеральная и др.) - 1%

По степени прогрессирования:

«тлеющая» (не прогрессирующая)

- медленно прогрессирующая

- «агрессивная» (быстро прогрессирующая)

Стадии множественной миеломы (ММ)

I стадия. Совокупность следующих признаков:

• У ровен ь НЬ > 100 г/л

• нормальный уровень Са в сыворотке (2.0-2.7 ммоль/л)

• отсутствие остеолиза или солитарный костный очаг

• низкий уровень М - компонента (Ig G < 50 г/л; Ig А < 30 г/л; белок BJ в моче < 4 г/сут)

II стадия.

•НЬ от 85 до 100 г/л

• Са сыворотки 2.7 -3.0 ммоль/л

•средний уровень М-компонента (Ig G 50-70 г/л; Ig А 30-50 17л; белок BJ в моче от 4 до 12

III стадия. Один или более из следующих признаков:

• уровен ь НЬ < 85 г/л

• Са сыворотки > 3.0 ммоль/л

• выраженный остеодеструктивный процесс

•высокий уровень М - компонента (Ig G > 70 г/л; Ig А > 50 г/л; белок В J > 12 г/сут)

А - креатинин сыворотки в норме

В - креатинин сыворотки повышен

Признаки терминальной стадии множественной миеломы (ММ)

1. Появление атипичных плазматических клеток, плазмобластов

2. Высокий плазмоцитоз в крови

3. Метастазирование опухоли за пределы костного мозга

4. Развитие и нарастание цитопенического синдрома (анемия, тромбоцитопения)

5. Изменение скорости синтеза парапротеина (ускорение, замедление, исчезновение парапро­теина), появление новых вариантов парапротеина

6. Лихорадка, не уступающая антибиотикам

7. Истощение больного

8. Резистентность к проводимой ранее цитостатической терапии

Основными диагностическими критериями миеломной болезни, без которых невозможна вери­фикация заболевания, являются плазмаклеточная инфильтрация костного мозга и наличие в сы­воротке (или моче) моноклонового глобулина. Последний выявляется при электрофоретипе­ском исследовании крови (или мочи) в виде узкой гомогенной полоски (М-градиент) в зонах глобулиновых фракций, чаше в зоне гамма-глобулинов. В связи с вышеуказанным электрофо-ретическое исследование крови или мочи (при наличии неясной протеинурии и синдроме по­вышенного СОЭ) является обязательным при подозрении на наличие у больного миеломной болезни.

Моноклоновый глобулин может выявляться при других опухолях кроветворной и некрове­творной ткани (лимфолейкоз, лимфомы). а также при различных заболеваниях «неопухолевых» (системные васкулиты, аутоиммунные гемолитические анемии, различные инфекции и др.) Эти случаи обозначаются как ассоциированные парапротеинемии. Парапротеинемии встречаются у практически здоровых лиц, главным образом пожилого возраста(идиопатические или добро­качественные парапротеинемии), причем с возрастом частота наличия М-градиента нарастает, достигая 20%. после 90 лет.

Не исключено, что в этих случаях идиопатических парапротеине­мии размеры плазмаклеточной опухоли малы, а скорость роста незначительна, поэтому, не об­наруживая самой опухолевой ткани, выявляют лишь ее продукцию.

Миеломную болезнь следует всегда исключать при наличии значительного увелляения РОЭ в сочетании с анемией или упорными оссалгиями, неврологической симптоматикой или протеинурией

Миеломная болезнь, принципы терапии:

• Цитостатическая терапия, направленная на сдерживание скорости роста опухоли! Глюкокортикоидные гормоны в комплексе с цитостатиками и при аутоиммунных цитопениях. Гамма-терапия на опухолевые узлы в мягких тканях и особенно в костях, входит в комплекс лечения патологических переломов.

• ЛФК, укладка на щит, оперативное лечение при патологических переломах или их возможности (особенно позвоночника).

• Плазмаферез при гиперпротеи нем ни, гемодиализ при почечной недостаточности. Лечение ДВС-синдрома, заместительная трансфузионная терапия.

Химиотерапия множественной миеломы (ММ)

1. Программа MP:

Мелфалан (алкеран) 15 мг внутрь ежедневно I - 4 день

Преднизолон 60 мг/м" внутрь 1 - 4 дня, затем снижение дозы и отмена на 9-й день

2. Программа М2:

Винкристин 1.5 — 2 мг в/в в 1-й день

Кармустин 1 мг/кг в/в в 1-й день

Циклофосфан 800-1200 мг в/в в 1-й день

Алкеран 10 мг внутрь 1-7 дни

Преднизолон 1 мг/кг внутрь 1-7 дни, равномерное снижение с отменой на 22-й день

ФАЗЫ ТЕЧЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ПОЛНАЯ РЕМИССИЯ - полное отсутствие в костномозговом пунктате опухолевых миеломных клеток, подтверждены» чувствительными молекулярными методами

ПОЛНАЯ КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ РЕМИССИЯ- 5% и менее плазматических клеток нормальной морфологии в пунктате костного мозга полученного не ранее чем через месяц после завершения курса XT, з отсутствие моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и 1 моче.

ЧАСТИЧНАЯ КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ РЕМИССИЯ- 5% и менее плазматических клеток, на 50% уменьшение сывороточного иммуноглобулина и (или) на 75% уменьшение уровня белка Бенс-Джонса.

СТАБИЛИЗАЦИЯ ПРОЦЕССА /ФАЗА ПЛАТО - стабилизация параметров болезни (включая число и размеры костных деструкции), умеренеое снижение уровня моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и белка Бенс-Джонса в моче на фоне не менее 3 циклов XT.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ- отсутствие уменьшения в сыворотке крови моноклонального иммуноглобулина или белка Бене-Джонса в моче.

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ БОЛЕЗНИ (РЕЦИДИВ)- появление моноклонального иммуноглобулина, 25%-ное увеличение его уровня, появление новых очагов деструкции в костях скелета .

ХИМИОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ-первичная или вторичная устойчивость опухолевых клеток к XT. Одна из ее причин- появление в наружной мембране опухолевых клеток гликопротеина Р-170, препятствующего входу лекарственных препарате клетку. Химиорезистентность обусловлена также повышенной экспр< гена, ингибирующего апоптоз опухолевых клеток. Тактика при химиорезистентности:

1) смена программы ПХТ

2) интенсификация XT-режимов- увеличение разовых и курсовых до препаратов

3) Применение интерферонов, нецитостатических препаратов (талндс верапамил), плазмаферез.

Верапамил- связывается с белком Р-170 и восстанавливает чувствительн Шок к XT-средствам. Талидомид-вызывает блокаду ангиогенеза и активацию апоптоза.

Велкейд (бортезомиб)- новый лекарственный препарат в лечении множественной миеломы, единственный представитель ингибиторов

Протеосомы - это мультиферментные комплексы клетки, которые | регулируют ее функцию, разрушая одни регуляторные белки 1Ируя другие. Ингибирование активности протеосом приводит! :ению уровня определенных регуляторных белков, | поддерживающих опухолевый рост, приводя к гибели опухолевой клетки. Велкейд блокирует активность ферментов химотрипсина, шюина и глутамилпротеазы протеосомы 26 S в клетке.

Велкейд применяется внутривенно болюсно 1,3 мг/м2 (3,5 мг порошка, содержащегося в ампуле, разводится в 3,5 мл 0,9% р-ра хлорида натрия).

Препарат назначается 2 раза в неделю (1,4,8,11 дни), затем 1 перерыв, после чего следуют повторные циклы (не более 8)

Показание к назначению - лечение вновь диагностированной или резистентной множественной миеломы у пациентов, получивших как минимум 2 курса химиотерапии, с прогрессированием заболевания на последнем курсе.

Препарат введен в клиническую практику с 2005 года. У 60% больных, не отвечающих на стандартную химиотерапию, отмечена стабилизация процесса. Сочетание велкейда с программой MP (мелфалан + преднизолон) дает положительный эффект у 86% больных.

СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ММ

1. Инфузионная терапия в объеме 1,5-2 л/м2 с применением диуретиков, реологически-активных препаратов.

2. Гемокомпонентная терапия.

Показания к переливанию ЭМОЛТ: снижение эритроцитов менее 2,5 40 12/л, НВ менее 80 г/л и НТ менее 0,25.

Показания к переливаванию тромбоконцентрата: тромбоцитопения менее 5*10 9/л, в пределах 5-10*10 9/л даже при минимальном геморрагическом синдроме или гипертермии 38*и более.

3. Плазмаферез. Показания:

1) Синдром высокой вязкости.

2) Кровоточивость при гиперпротеинемии выше 130-140 г/л

3) Некупируемая в течение 2-3 недель почечная недостаточность

4. Антибактериальная терапия инфекционных осложнений. Пооводатся по общим правилам под контролем посевов крови, мочи,

5. Ингибиторы активности остеокластов - для улучшения репарации костных деструкции и предупреждения гиперкапьциемии. БИФОСФАНАТЫ- снижают активность остеокластов и уменьшают их численность, нормализуют фосфорно-кальциевый обмен, обладают выраженным анальгетическим действием. "Бонефос"(клодронат), «Аредиа»(памидронат), «Зомета» (золедронат) назначаются после регидратации солевыми растворами 1,5-2 л, аредиа 90-120 мг в/в капельно или зомета (препарат 3 поколения) 4 мг в/в струйно 1 раз в месяц.

"Миокальцик" - синтетический кальцитонин лосося для интраназапь-ного применения.

6. Лечение гиперкальциемического синдрома.

Неотложная терапия требуется при уровне кальция в плазме крови более 3,7 ммоль/л.

Схема лечения: регидратация солевыми растворами (ежедневно назначается 3-4 л изотонического раствора натрия хлорида), форсированный диурез- 20-40 мг фуросемида 3 раза в день, бифосфанаты в/в.

7Лечение почечной недостаточности.

При ХПН 3 стадии- программный гемодиализ, в перспективе-трансплантация почки.

8. Лечение патологических переломов.