2.Механизм токсического действия и патогенез интоксикации.

Метиловый спирт, после поглощения, в основном скапливается в ЖКТ и почках, наименьшее количество -в мозге, мышцах и жировой тка­ни.

Биотрансформация метанола и этилового спирта протекает в од­них и тех же ферментных системах. С помощью аденозиндегидрогенаэы (АДГ) метиловый спирт окисляется в формальдегид, при участии алко­гольной дегидрогеназы (АлДГ) формальдегид превращается в муравь­иную кислоту, которая затем разлагается до конечных продуктов -уг­лекислого газа и воды. Цикл окисления метанола завершается в тече­ние 7-8 дней.

-2Н / н +0 / Н

СНзОН——————>С=0 ————————> С=0

АДГ \ Н АлДГ \ ОН

формаль- муравьиная

дегид кислота

Тканевая гипоксия развивается уже в первые часы интоксикации в результате действия целой молекулы метанола. Метанол ингибирует гликолиз, затрудняет транспорт электронов и протонов по цепи дыха­тельных ферментов на уровне никотинамидадениндинуклеотида (НАД). В итоге в тканях снижается содержание макроэргов, повышается коли­чество недоокисленных продуктов -молочной кислоты и др.

По мере превращения метанола в муравьиную кислоту и накопле­ния ее в крови и тканях еще больше усиливается ацидоз и сильнее угнетается процесс тканевого дыхания. Последнее связано со специфическим действием муравьиной кислоты на процессы энергообразова­ния в тканях. Муравьиная кислота угнетает активность митохондриальных ферментов: сукцинат-цитохром-С-редуктазы, глутаман-щавелевокислой трансаминазы, малатдегидрогеназы. Вследствие этого нарушают­ся основные звенья клеточного обмена, что сопровождается в тяжелых случаях гибелью клеток.

Последствия этих эффектов потенциируются состоянием ацидоза, прогрессирующего по мере углубления тканевой гипоксии, накопления муравьиной кислоты. В итоге развиваются тяжелые морфологические изменения в тканях мозга, сетчатки и др.

Таким образом, тканевая гипоксия и снижение рН внутренней сре­ды, развивающиеся в результате действия целой молекулы метанола и его метаболита – муравьиной кислоты, приводят к формированию тяже­лейших нарушений в ЦНС и органе зрения. Не исключено, что важное значение для развития интоксикации имеет цитотоксическое действие формальдегида. Некоторые авторы причиной поражения зрительного нерва считают формальдегид.

Этиленгликоль. Механизм токсического действия связан с обра­зованием в результате его метаболизма альдегидов и органических кислот. Эти вещества вызывают метаболический ацидоз, угнетение тка­невого дыхания и образование нерастворимых оксалатов, которые в свою очередь являются причиной поражения мозга, почек, печени и др.

Пути формирования ацидоза и угнетения тканевого дыхания ана­логичны разобранным при рассмотрении токсикологии метилового спирта. Однако, в отличии от метанола сам этиленгликоль слабо ингибирует тканевое дыхание, поэтому снижение содержания АТФ и форми­рование ацидоза в еще большей степени связаны с действием его ме­таболитов: гликоальдегида, глиоксалевой кислоты, гликолата и др.

С НзОН СНО СНО СООН

————> ———————> ———> СН2ОН СНО СООН СООН

гликолевый гликолевая щавелевая

альдегид кислота кислота

Процесс образования этих веществ в организме проходит с большой скоростью. Так, за 6 ч после приема 100 мл этиленгликоля накаплива­ется около 70 мл токсических веществ.

При тяжелом отравлении рН крови больного может составить ме-

нее 6,9.Такой ацидоз представляет серьезную опасность для жизни человека. При этом не только угнетаются процессы энергообразова­ния, но и активируются процессы катаболизма.

Некротические изменения гепатоцитов, клеток эпителия извитых канальцев почек, по-видимому связаны с процессами аутолиза, наступа­ющего под влиянием лизосомальных ферментов.

Также важной причиной поражения мозговой ткани и особенно почек является образование в организме не растворимых солей щаве­левокислого кальция. Кристаллы этого вещества откладываясь в моз­ге, почках вызывают механическую травму органов. В тяжелых случаях это заканчивается гибелью пострадавшего.

Следствием образования нерастворимых солей щавелевокислого кальция является также гипокальциемия (до 2,5ммоль/л) усугубляющая тяжелое состояние отравленных: развиваются гипотензия, слабость сердечной мышцы.

Дихлорэтан. В основе его токсического действия (как и других хлорированных углеводородов) лежат два эффекта: неэлектролитический и цитотоксический.

За счет неэлектролитического действия (вещества или растворы не проводящие электрический ток) эти вещества угнетение ЦНС, разви­вается оглушенность, кома.

В процессе биотрансформации ДХЭ образуются продукты близкие к спиртам: СIСH₂СН₃СI ———>СIСН₃СН₂ОН ———СIСH₂СНО ———> С1СН.2СО ОН

дихлорэтан хлорэтанол хлоруксусный монохлорук-

альдегид сусная к - т а

Поскольку указанные соединения токсичнее дихлорэтана соответс­твенно в 6,10 и 2 раза, то следует говорить о процессе летального синтеза.

Наиболее интенсивно метаболизм дихлорэтана в организме про­исходит в первые 8-24 ч. На 2-3 сутки метаболизм продолжается, но уже в небольшом объеме.

М олекула ДХЭ в целом способна блокировать сульфгидрильные группы ферментов и рецепторов или аминогруппы, образуя соединения, напоминающие иприты: СIСН₂СН₂

СIСН₂СН₂—SR; СIСН₂СН₂ – NR .

Сходным образом алкируются ферменты и при поражении ипритами Следовательно, ДХЭ целесообразно отнести к потенциально алкирующим

агентам. Внутреннее сходство влечет за собой и внешнее подобие. Как и при поражении ипритами, в клинике отравления ДХЭ наблюдаются местные воспалительные изменения, токсический шок, который стано­вится основной причиной смертности, а также геморрагический синд­ром с развитием лимфопении и анемии. Благодаря токсическим метабо­литам развивается тяжелая гепато- и нефропатия.

Трихлорэтилен. Его метаболизм проходит в печеночных микросомах и красных кровяных тельцах. Он преобразуется в трихлорэтанол, моно-хлоруксусную кислоту и трихлоруксусную кислоту посредством реакции окисления и восстановления в присутствии восстановленного НАДФ. Из существующих четырех метаболитов трихлорэтанол наиболее токсичный и оказывает особое наркотическое действие. Максимальное количество его выделяется с мочой в первые сутки и заканчивается через 10-12 дней. Трихлоруксусная кислота менее токсична.

Индуцирующие ферментативные вещества изменяют метаболизм трихлорэтилена и усиливают его токсичность. В эту категорию входят фенобарбитал и др. медикаменты, которые следует избегать при от­равлении трихлорэтиленом. Основное токсическое действие – угнетение ЦНС. Он вызывает поражение и в других органах и тканях, в том числе в сердечной мышце, печени и почках (их дегенеративные изменения).

3.КЛИНИКА ПОРАЖЕНИЙ.

Метиловый спирт. Через несколько минут после приема внутрь метилового спирта наступает состояние алкогольного опьянения. Собственно клиника интоксикации развивается после скрытого периода, продолжительность которого от 40 мин до 72 ч. Различают легкую, офтальмическую и тяжелую (генерализованную) формы отравления мета­нолом .

При легкой форме по истечении скрытого периода появляются общее недомогание, тошнота, рвота (часто упорная),боли в живо­те . Развиваются головокружение, головная боль, иногда кратковремен­ная потеря сознания. Через несколько часов присоединяются симптомы поражения органа зрения: "туман перед глазами" ,"мелькание", "потем­нение в глазах", которые обычно исчезают через 2-3 дня. Общая про­должительность заболевания 5-6 суток.

При офтальмической форме преобладают симптомы нарушения зре­ния. Наиболее тяжелые случаи заканчиваются полной слепотой. В более легких случаях наблюдаются выпадение, сужение полей зрения, снижение остроты зрения и т.д. Часто периоду необратимых изменений предшест­вует временное (на 2-3 дня) восстановление функций зрительного анализатора. При осмотре глазного дна в остром периоде обнаружива­ются отек сетчатой оболочки, зрительного нерва, в поздние периоды атрофия этих образований.

Для тяжелых форм, которые встречаются в 12-18% случаев отрав­лений метанолом, характерно бурное развитие симптомов. По истечении скрытого периода наблюдаются слабость, тошнота, рвота, сильные боли в животе. Пострадавший теряет сознание, наступает нарушение сердеч­ной деятельности ,расстройство дыхания .Нарастает цианоз, возможно развитие судорожного синдрома. Максимум смертельных исходов при этой форме интоксикации наблюдается в течение первых двух суток.

Этиленгликоль. В течении тяжелой интоксикации различают:

-период опьянения (1-2ч);

-период скрытого действия (1-12 ч, иногда и больше);

-период мозговых и гепаторенальных нарушений (до 4-6 недель);

-период обратного развития и исходов.

Прием больших количеств этиленгликоля может вызвать резко вы­раженное состояние опьянения (состояние эйфории, плохая ориентация в окружающей обстановке), затем развиваются атаксия, фибриллярные подергивания мышц, дрожание языка, мышечная слабость, ригидность за­тылочных мышц, по мере углубления интоксикации - кома с явлениями острой сердечно-сосудистой недостаточности и последующим небла­гоприятным исходом в течение первых трех суток.

Начальный период характеризуется отчетливым опьянением, в ре­зультате чего больные засыпают и нередко просыпаются (через 1-5 ч) с выраженными симптомами интоксикации. Жалуются на мучительную го­ловную боль, головокружение выраженную общую слабость, тошноту, пов­торную рвоту с примесью желчи, а иногда и крови, вздутие и боли в животе, в области поясницы, озноб, одышка, кашель, уменьшение мочеот­деления. Общее состояние тяжелое, выраженная заторможенность, сонли­вость. Лицо одутловатое бледное. Слизистые цианотичные. Температура тела повышается до 37,1-39,5°С. Дыхание учащенное, на высоте инток­сикации дыхание неправильное, иногда шумное (типа Куссмауля), зрач-

ки расширены. В легких наблюдаются сухие и влажные хрипы, количест­во которых может увеличиваться (синдром гидратированных лег­ких) .Тоны сердца приглушены. Тахикардия. АД вначале повышенное, а затем развивается коллапс. На ЭКГ у части больных появляются приз­наки гипоксии миокарда и экстрасистолии. Язык сухой, покрыт сплош­ным налетом серовато-белого цвета. Живот вздут, наблюдаются явления разлитой болезненности при пальпации. Печень увеличена в разме­рах , болезненна. Среди умерших в 75 % случаев люди погибали в 1-2 сутки, не приходя в сознание.

На 2-3 сутки интоксикации развиваются симптомы поражения по­чек. Моча низкого удельного веса, содержит эритроциты, белок, крис­таллы щавелевокислого кальция, гиалиновые и зернистые цилиндры. В крайне тяжелых случаях – олигурия. На 8-14 сутки при явлениях уре­мии больные погибают.

В периферической крови на высоте интоксикации определяются анемия, лейкоцитоз со сдвигом влево, лимфопения, увеличение СОЭ до 30-40 миллиметров в час. Остаточный азот в крови существенно уве­личивается .

Гепаторенальная недостаточность может продолжаться до 4-6 не­дель и более. При благоприятном исходе общее состояние больных постепенно улучшается, уменьшаются или исчезают субъективные, кли­нические и лабораторные проявления заболевания, увеличивается диу­рез , наступает выздоровление.

При неблагоприятном исходе острая почечная недостаточность прогрессирует, возникают симптомы азотемической уремии.

Дихлорэтан. При ингаляционных отравлениях симптоматика разви­вается постепенно. Продолжительность скрытого периода составляет от 1 до 12 ч. При приеме внутрь отравление развивается бурно. Быстро появляются боли в животе и неукротимая рвота с примесью крови. Жид­кий ДХЭ при контакте с кожными покровами вызывает развитие дерма­тита, тяжелых случаях с образованием пузырей и некрозом эпителия. Клиника резорбтивного действия практически одинакова при различ­ных путях поступления дихлорэтана.

При легких формах отравления по истечении скрытого периода наблюдается головная боль, головокружение, общая слабость, ощущение жжения в горле кашель, стеснение в груди, боли в области сердца, в эпигастральной области, тошнота, рвота.

При отравлении средней степени тяжести изменения со стороны ЦНС более выражены. Наблюдаются оглушенность, а иногда и кратковре­менная потеря сознания. Через 2-3 дня могут появиться симптомы, ука­зывающие на поражение печени и, реже –-почек: желтуха, в крови повы­шенное содержание билирубина, увеличение активности аминотрансфераз, в моче – белок, эритроциты, цилиндры.

При тяжелых формах отравлений скрытый период не выражен. Вна­чале пораженные возбуждены, затем впадают в коматозное состояние. Развивается острая сердечно-сосудистая недостаточность. Смерть мо­жет наступить от паралича дыхательного центра. Незадолго до смерти может развиться отек легких. Если отравленные не погибают в первые 2-3 суток, у них развивается токсическое поражение печени и почек. Острая печеночная недостаточность и уремия -основные причины ги­бели отравленных в поздние периоды отравления.

Трихлорэтилен относится к веществам преимущественно наркоти­ческого действия. При отравлении легкой степени отмечаются головные боли, головокружение, шум в ушах, сонливость, рвота, неуверенная по­ходка, состояние опьянения. Эти симптомы сравнительно быстро прохо­дят. При тяжелых ингаляционных поражениях и отравлениях через же­лудок: оглушенное состояние, потеря чувствительности лица, языка, обоняния, может быть потеря сознания, приступы судорог, тошнота, рво­та, понос. Поражение паренхиматозных органов обычно не наблюдается.

4.ПЕРВАЯ ПОМОЩЬ И ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ.

Метиловый спирт. Первая медицинская и доврачебная помощь сос­тоит в экстренном удалении яда из желудка. После того как из про­мывных вод исчезнет винный запах, пострадавшему дают выпить 100 мл 30% раствора этилового спирта. Образцы выпитой жидкости, подозрева­емой на метанол, а также первые промывные воды и рвотные массы сохраняют для последующего исследования.

Первая врачебная и квалифицированная медицинская помощь зак­лючается в срочной эвакуации больного в токсикологический центр, так как ранний гемодиализ является неотложным мероприятием по жиз­ненным показаниям. Этиловый алкоголь после промывания желудка – да­ется внутрь по 50 мл 30% р-ра через каждые 3 часа.

Показан форсированный диурез, перитонеальный или экстракорпоральный гемодиализ. Введение больших доз пиридоксима, аскорбиновой кислоты, тиамина, рибофлавина, никотиновой и фолиевой кислоты.

Для предотвращения отека и дегенерации зрительного нерва осуществляется дегидротерапия (введение гипертонических растворов в вену). На этапе квалифицированной и специализированной мед. помощи показаны люмбальные пункции с извлечением спинномозговой жидкости. Инъекции тиамина (интралюмбально), новокаина (0,5% р-р 10 мл) в течение 10 дней способствуют сохранению сетчатки глаза.

Этиленгликоль. Первая медицинская или доврачебная помощь: вызвать рвоту, промыть желудок. Образцы выпитой жидкости и рвотные массы сохраняют для исследования. Внутрь дают выпить 100 мл 30% р-ра этилового спирта.

Первая врачебная помощь: -скорейшая доставка больного в токсикологический центр и проведение экстракорпорального диализа.

Зондовое промывание желудка (для удаления невсосавшегося яда) 2% р-ром гидрокарбоната натрия или водой (10-12 л) с последующим введением через зонд активированного угля в виде взвеси (2-4 ст. ложки на 250-400 мл воды) и солевого слабительного (сернокислой соли натрия или магния 25-30 г в 500-700 мл воды). В течение 4 ч после отравления внутрь назначают этиловый спирт из расчета 1 мл на 1 кг массы. Последний способен вступать в конкурентные взаимоотношения с этиленгликолем за обладание системой дегидрогиназ.

Для предупреждения судорожного синдрома, связанного с дефицитом кальция в крови, вводят препараты кальция (10% р-р CaCl или глюконат кальция по 10-20 мл в/в повторно). Одновременно надо применять 25% р-р магния сульфата по 5 мл в/м, при взаимодействии которого с щавелевой кислотой образуется хорошо растворимый в воде щавелевокислый магний, легко выводимый через почки, уменьшая вероятность появления кристаллов щавелевокислого кальция (оксалатов), нерастворимых в воде.

В зависимости от состояния больного неотложная помощь также включает в себя использование симптоматических средств, направленных на борьбу с нарушениями дыхания, падением сердечной деятельности и сосудистого тонуса, угнетением ЦНС.

Квалифицированная медицинская помощь включает повторные промывания желудка, форсированный диурез и комплексную симптоматическую терапию. Форсированный диурез достигается водной нагрузкой, ощелачиванием плазмы и применением диуретических средств. Водная нагрузка обеспечивается назначением обильного питья (3-5 л в сутки) или в/в введением изотонического р-ра хлорида натрия или 5% р-ра глюкозы (3-5 л в сутки) под контролем мочеотделения. Диурез ниже 300-500 мл/ч свидетельствуют о почечной недостаточности, и является противопоказанием для продолжения водной нагрузки. Ощелачивание плазмы достигается внутривенным введением 4% р-ра бикарбоната натрия (1-1,5 л в сутки). Из диуретических средств наиболее целесообразно использование фуросемида (лазикса) в дозе 40-80 мг в/в или внутримышечно 4-8 л 1% р-ра или маннитола (10-15% р-р в 5% р-ре глюкозы из расчета 0,5-1,5 г сухого вещества на 1 кг массы тела).

Специализированное лечение включает в себя операцию гемодиализа ( в первые 4-6 ч после отравления) и комплексную симптоматическую терапию.

Дихлорэтан. Первая медицинская помощь заключается в быстрейшем освобождении пострадавшего от контакта с ядом: вынести из загазованной атмосферы, вызвать рвоту, загрязнённый ДХЭ участок кожи промыть большим количеством воды.

Доврачебная медицинская помощь. Фельдшер заменяет загрязнённую ДХЭ одежду и проводит зондовое промывание желудка 10-12 л воды. После промывания в желудок вводят вазелиновое или касторовое масло в количестве 150-250 мл. С началом промывания желудка в/м вводят 5-10 мл р-ра унитиола.

Первая врачебная и квалифицированная медицинская помощь. В первые 6 ч проведение гемосорбции и перитонеального диализа. Перитонеальный диализ проводят при токсическом шоке и коматозном состоянии. Чтобы жидкость не давила на диафрагму больных и не ограничивала дыхательные движения, Е. А. Лужников рекомендует приподнимать головной конец кровати на 10-15⁰ .

Доноры тиоловых групп являются средствами антидотной терапии. С этой целью вводится унитиол (5мл 5% р-ра 2-4 раза в сутки в/м в течении 3 дней), ацетилцистеин (5% р-р в/в 400 мл, последующие дни по 60-70 мл 2 раза в день в месте с растворами глюкозы). Такую же роль играет введение липоевой кислоты 0,5% р-р по 2 мл в/м (4 раза в первый день, в последующие дни по 2 раза).

Борьба с токсическим шоком и комой, защита печени и кроветворных органов проводится общепринятыми методами.

Трихлорэтилен. Неотложная медицинская помощь: удаление из отравленной атмосферы, промывание желудка взвесью активированного угля, внутрь вазелиновое масло.

Молоко противопоказано, поскольку способствует поглощению токсического вещества. Одним из терапевтических методов, спасающих пострадавшего, является ускоренное удаление токсического вещества через лёгкие, в первые часы после отравления (кислородно-воздушная смесь, 50 % кислорода, со скоростью –20 л/мин), форсированный диурез для удаления основного метаболита трихлорэтилена, который выделяется с мочой. По показаниям сердечно-сосудистые средства (вазопрессорные средства полностью противопоказаны, поскольку вызывают мерцание желудочков и остановку сердца). Некоторые авторы рекомендуют в качестве специфических противоядий дисульфирам, фруктозу или лактат натрия, которые угнетают метаболизм трихлорэтилена. Прогноз хороший.