Глава 2 нейрофармакология опиатов и опиоидов фармакодинамика и фармакокинетика наркотических анальгетиков

Классическим представителем наркотических анальгетиков — опиатов — является морфин, выделенный из опийного мака еще н 1803 г. Морфин — основной алкалоид опийного мака, где его содержание колеблется от 3 до 23 %. На основании структуры морфина, а также путем направленного синтеза были созданы новые высокоактивные болеутоляющие средства и их фармако­логический антагонист налоксон. В последние годы уточнены терминологические критерии, согласно которым болеутоляющие соединения, содержащиеся в соке опийного мака, принято назы­вать опиатами, а вещества другого химического строения, близ­кие по фармакологическим эффектам к опиатам, — опиоидами или опиатоподобными веществами.

По избирательности и характеру их влияния на опиатные рецепторы наркотические анальгетики разделяются на не­сколько групп: морфиноподобные агонисты — морфин и его про­изводные (гидроморфин, оксиморфин и др.), промедол (меперидин, демерол), фентанил и его производные (суфентанил, альфентанил, карфентанил и др.), метадон (долофин), леворфанол (леводроморан), эторфин, трамадол (трамал), а также сравни­тельно редко использующиеся кодеин и героин; смешанные аго­нисты — антагонисты — пентазоцин (лексир, фортрал, талвин), буторфанол (стадол), налбуфин (нубаин), налорфин, корфанол, пиценадол; частичные (парциальные) агонисты — бупренорфин (темгесик). Детальная характеристика традиционных и новых наркотических анальгетиков дана в ряде обобщающих работ последних лет [Осипова Н.А., 1988; Davis P., Cook D., 1986; Mehlich D., 1986; Freye E, 1987; Hare В., 1987, и др.].

Морфин. Большой опыт клинического применения морфина показал, что препарат обладает несомненными достоинствами: обеспечивает глубокое обезболивание, не сопровождающееся амнезией, не вызывает сенсибилизации миокарда к катехоламинам, не нарушает регуляции кровотока в головном мозге, сердце, почках, не оказывает токсического действия на печень, почки и др. Вместе с тем морфин нельзя признать идеальным анальгетиком прежде всего в связи с его высоким наркогенным потенциалом, способностью угнетать дыхание, вызывать обстипацию и некоторыми другими свойствами. Недостатком мор­фина является сравнительно низкая биодоступпость при приеме внутрь, что находит отражение в разнице эквианальгетических доз при энтеральном и внутримышечном способе введения. По­следний путь, наряду с подкожным введением, обеспечивает оп­тимальную длительность действия морфина, тогда как после его внутривенного введения период полувыведения (T_1/2) составляет всего около 100 мин. Морфин частично связывается с белками плазмы. Пороговое анальгетическое действие развивается при концентрации свободного морфина в плазме крови 30 нг/мл. Лишь незначительная часть от введенного морфина (менее 0,01 %) обнаруживается в ткани головного мозга, что, вероятно, связано с относительно низкой липоидотропностью препарата. Выводится из организма морфин главным образом через почки, преимущественно в виде глюкуронида. Данные о кинетике мор­фина у больных с почечной недостаточностью противоречивы: отмечают как ее практическую неизменность, так и почти 10-кратное замедление выведения морфина [Sawe J. et al., 1985; Woolner D. et al., 1986]. В то же время отчетливо выявлены за­висимость фармакокинетики морфина от возраста и достоверное повышение концентрации свободного морфина после 60 лет, чем объясняется большая чувствительность к препарату пожилых лиц. Имеют значение и другие факторы, пока не изученные в условиях клиники. Так, в экспериментах установлено, что ак­тивность морфина может изменяться в 7 раз в зависимости от времени суток и от фазы менструального цикла [Papri В. et а1., 1983].

Высокий наркогенный потенциал ограничивает длительное (за исключением инкурабельных больных) применение мор­фина. К сожалению, уже при его 1—2-кратном введении прояв­ляется большое число побочных реакций, среди которых наи­более выражены угнетение дыхания, тошнота и рвота, спазмы гладкомышечных органов. Примечательно, что негативные эффекты морфина прямо коррелируют с его концентрацией в крови.

Промедол — отечественный синтетический аналог меперидина, примерно в 5—6 раз менее активен, чем морфин, при раз­личных способах введения. Обладает сходной с морфином фармакокинетикой и, соответственно, длительностью болеутоляю­щего действия, в эквианальгетических дозах отчетливо угнетает дыхание. Обычно используется при болевых синдромах средней выраженности в небольших дозах (около 40 мг на 70 кг массы тела парентерально), что минимизирует депрессию дыхания и практически нивелирует изменение тонуса гладкомышечных ор­ганов. Более того, промедол дает некоторый родостимулирующий эффект, благоприятно влияет на кровообращение в бере­менной матке, что позволяет рассматривать его как средство выбора в акушерской клинике [Куликов В.И., Меркулова Е.В., 1984].

Фентанил. Открытие в период с 1957 по 1962 г. новых нарко­тических анальгетиков и среди них фентанила привело к су­щественному изменению роли опиоидов в анестезиологическом пособии. Именно фентанил явился основой таких новых спосо­бов обезболивания, как нейролептаналгезия, синаптоаналгезия, атараналгезия. В конце 60-х годов фентанил вместе с морфином стал применяться в больших дозах в качестве основного или единственного компонента наркоза. Фентанил отличается очень высокой болеутоляющей активностью, однако резко угнетает дыхание, особенно у пожилых лиц, вызывает ригидность дыха­тельной мускулатуры и мышц брюшной стенки.

Вводится фентанил преимущественно внутривенно или внутримышечно, при этом скорость развития обезболивающего эф­фекта составляет 1—3 мин и 10—15 мин соответственно, а про­должительность аналгезии не превышает 30 мин. Быстрая и вы­раженная аналгезия обусловлена высокой липоидотропностью фентанила и его способностью хорошо проникать через гемато-энцефалический барьер. Основными органами метаболизма яв­ляются печень и в значительно меньшей степени — почки, в ко­торых осуществляются окислительное дезалкилирование и гидроксилирование фентанила до фенилуксусной кислоты, норфентанила и некоторых других продуктов, которые вместе с неболь­шой фракцией неизмененного фентанила выделяются с мочой. В настоящее время нашли применение ряд аналогов фентанила: альфентанил, суфентанил, лофентанил, — последний из которых обладает наибольшей продолжительностью действия [Davis P., Cook D., 1986]. Для фентанила и ею производных характерно брадикардическое действие, обусловленное, по-видимому, активацией центральных парасимпатических механизмов, поскольку брадикардия предупреждается атропином. Другие побочные эф­фекты, выраженные у эталонного анальгетика морфина, при применении фентанила и его аналогов наблюдаются редко. Более того, по данным экспериментов, у суфентанила необы­чайно высок терапевтический индекс (отношение ЛД₅₀/ЕД₅₀). который равен 26716 [Freye E., 1987]. Терапевтический индекс морфина 71.

Пентазоцин — синтетический анальгетик, один из наиболее хорошо изученных представителей нового класса опиоидов, об­ладающих смешанным агонист-антагонистическим взаимодей­ствием с опиатными рецепторами. Современными методами ис­следования доказана несостоятельность предположения о том, что особенности фармакологических эффектов пснтазоцина обус­ловлены его селективностью к х-опиатным рецепторам. Сравни­тельно большая избирательность влияния на х-рецепторы ха­рактерна для тифлуадома, бремазоцина, который хорошо про­никает в мозг при парентеральных способах введения. По анальгетической активности пентазоцин в 3—6 раз слабее мор­фина, однако в анальгетических дозах вызывает такую же деп­рессию дыхания, активирует центральные симпатические меха­низмы, вследствие чего развиваются гипертензия и тахикардия, может ухудшать коронарный кровоток [Goldstein G., 1985]. Скорость и длительность болеутоляющего эффекта пентазоцина сходны с таковыми при применении морфина. В связи с низкой биодоступностью (20 %) действие пентазоцина при энтеральном применении выражено слабее, чем при внутривенном или вну­тримышечном способах введения. Кинетика пентазоцина обычно би- или триэкспоненциальная со средним T1/₃ 3—5ч, плазменным клиренсом 1200—2800 мл/мин и объемом распределения 200—400 л. Выводится пентазоцин из организма почками, преиму­щественно в виде метаболитов. Достоинствами его являются слабое проникновение через плаценту и благоприятное влияние на сократительную активность миометрня, на чем основано его применение в акушерской практике. Помимо угнетения дыха­ния, побочные реакции пентазоцина включают психотомиметические, желудочно-кишечные и другие побочные эффекты.

Бупренорфин — производное орипавина, обладает высоким аффинитетом к μ- и х-опиатным рецепторам. Однако его фармакологический профиль первично определяется агонизмом к μ-рецепторам и необычно замедленной кинетикой их осво­бождения. Эти особенности обусловлены наличием в структуре буиренорфина N-бутильной группировки в положении С7, при­дающей ему сходство с энкефалинами и определяющей его сильное и длительное болеутоляющее действие [Freedman М., 1986; Salvi E. ei al., 1986]. Бупренорфин считается первым нар­котическим анальгетиком, с помощью которого в определенной степени достигнуто «разделение» болеутоляющих и токсикоманических свойств. Он обладает очень высокой, близкой к фентанилу, анальгетической активностью и, в отличие от последнего, высокой биодоступностью, которая колеблется в зависимости от способа введения от 40 до 100 %. При парентеральном введении разовая анальгетическая доза, обеспечивающая достаточ­ный эффект при умеренных и сильно выраженных болевых син­дромах, составляет 0,3 — 0,6 мг на 70 кг массы тела, T_1/3 состав­ляет от 3 до 5 ч, максимальное анальгетическое действие длится не менее 6 ч.

Выраженность угнетающего действия бупренорфина на ды­хание совпадает с таковой для морфина в диапазоне оптималь­ных анальгетических доз, однако этот нежелательный эффект бупренорфина практически не зависит от дозы. Описано при­менение бупренорфина без тяжелых последствий в дозе 8 мг/сут в течение нескольких дней подряд. Бупренорфин считается удоб­ным препаратом для терапии послеоперационных болей, причем с этой целью рекомендуется его сублингвальное применение в таблетках (0,2 мг). В этом случае биодоступпость бупренор­фина составляет в среднем 55 %, T_1/2 — 76 мин при значитель­ной продолжительности действия. Из побочных эффектов отме­чают тошноту, рвоту, сонливость, выраженность которых прямо зависит от дозы препарата. Терапевтический индекс бупренор­фина (около 8000) значительно выше, чем у пентазоцина (4).

Другие представители этой группы агонист-антагонистов опиатных рецепторов принципиально отличаются от бупренор­фина. Они вызывают аналгезию, воздействуя на х-рецепторы, а за счет μ-антагонистической активности препятствуют угне­тению дыхания [Freye E., 1987]. К этой группе относятся про­изводные морфина, синтезированные в 80-х годах, — налбуфин, буторфанол, корфанол, пиценадол [подробнее см.: Howes J. et al., 1985; Pachter I., Evens R„ 1985; Zimmerman D. et al., 1985; Schmidt W. et al., 1985]. Все они характеризуются мини­мальным угнетением дыхания, незначительным влиянием на желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистую систему. Од­нако небольшой диапазон между анальгетичсскими дозами и до­зами, вызывающими психотомиметические расстройства, ограничивает их широкое применение в клинике.

Налбуфин равен морфину по анальгетической активности при внутримышечном введении, при энтеральном приеме эффектив­ность налбуфина в 4—5 раз ниже. Пик концентрации в плазме крови возникает через 30 — 60 мин, длительность действия 3—6 ч, T_1/2 составляет 2—3 и 7—8 ч при парентеральном и энте­ральном введении соответственно. Метаболизируется налбуфин в печени и выделяется с желчью через кишечник. Очень незна­чительная часть неизмененного налбуфина экскретируется с мо­чой. Наиболее типичный побочный эффект налбуфина — седативное действие, которое возникает у 36 % пациентов. Другие побочные эффекты бывают редко, например, тошнота и рвота — всего в б % случаев. Выраженность угнетения дыхания под влиянием налбуфина в дозе 10 мг (внутривенно) сходна с эф­фектом морфина в такой же дозе. Однако при увеличении дозы налбуфина депрессия дыхания не усиливается. Налбуфин обла­дает сравнительно низким психотомиметическим потенциалом, слабым влиянием на моторику желудочно-кишечного тракта, минимальной толерантностью и способностью вызывать физиче­скую зависимость.

Буторфанол по своим свойствам очень близок к налбуфину и отличается от последнего более высокой анальгетической и психотомиметической активностью.

Корфанол — препарат, эффективный при энтеральном при­менении и обладающий резистентностью к антагонистам опиатов. На основании преимущественно экспериментальных данных предполагают, что корфанол и еще один новый аналыетик — пи­ценадол — обладают минимальным наркогенным потенциалом.

Трамадол — новый синтетический анальгетик со сравни­тельно высокой (60—70 %) биодоступностью при разных спосо­бах введения, быстрым и длительным болеутоляющим эффек­том. Однако он уступает морфину по анальгетической активно­сти в 5—10 раз. После внутривенного введения трамадола болеутоляющее действие развивается через 5—10 мин, T_1/3 со­ставляет около 6 ч. При энтеральном введении аналгезия воз­никает через 30—40 мин и не снижается в течение 9 ч. В обоих случаях используют трамадол в дозах 100 — 200 мг на 70 кг массы тела, что обеспечивает создание в крови анальгетической концентрации — 100 нг/мл и более [Lintz W. et al., 1986]. На фоне трамадола отмечают стабильность параметров кровообра­щения. К сожалению, препарат не лишен характерных для опиоидов нежелательных эффектов: часто возникают тошнота и рвота, характерным также считают угнетение дыхания в раннем послеоперационном периоде.

У трамадола один из наиболее низких терапевтических ин­дексов, равный 3.

Выбор препарата для использования в конкретной клиниче­ской ситуации должен определяться в первую очередь фармако-кинетическими характеристиками, с обязательным учетом осо­бенностей организма (возраст, состояние систем метаболизма).

В табл. 3 приведены сравнительная оценка болеутоляющей ак­тивности и длительности действия традиционных и новых нар­котических анальгетиков и некоторые показатели их фармакокинетики при энтеральном и парентеральном способах введения

Особое значение имеет знание особенностей фармакодинамики и фармакокинетики опиатов и опиоидов у детей. Эти осо­бенности относятся главным образом к новорожденным, у кото­рых T_1/2 большинства анальгетиков пролонгирован. У детей ка­жущийся объем распределения препаратов увеличен в связи с уменьшением их фиксации белками плазмы, уменьшенной мас­сой липидов и повышенным количеством воды в тканях. Элими­нация наркотических анальгетиков снижена в связи с особенно­стями метаболизма в печени и функции почек, особенностями проникновения отдельных препаратов в ЦНС, которые во мно­гом определяют их активность и токсичность. Показано, что морфин и пентазоцин более токсичны у новорожденных, чем у взрослых, тогда как токсичность промедола и фентанила не зависит от возраста [Bloch R., Belhadj Z., 1983].

Завершая краткое изложение свойств наркотических аналь­гетиков, следует подчеркнуть парадоксальность ситуации, кото­рая заключается в том, что, даже при наличии определенного набора лекарственных средств, способных эффективно корриги­ровать болевые синдромы практически любой выраженности, не­удачи в обезболивании могут достигать 70 % [Slattery P., Boas R., 1985]. Одной из причин этого является неправильное применение анальгетиков — неэффективные дозы, нарушение ре­жима и метода введения и т.п. Очень часто не удается до стигнуть необходимой концентрации апальгетиков в крови и тем более поддерживать ее длительное время. Для совершен­ствования опиатной аналгезии рекомендуют вводить препараты длительного действия, например бупренорфин, для уменьшения депрессии дыхания — соединения смешанного агонист-антагонистического действия. Создание новых анальгетиков приводит к тому, что у них уменьшается какой-либо побочный эффект, однако проявляется способность вызывать другие нежелатель­ные реакции. Эта закономерность четко прослежена в обзоре Т. Bewley, A. Ghodse (1984), поэтому на современном уровне по­нимания механизмов действия наркотических анальгетиков становится очевидным, что дальнейший поиск новых аналогов мор­фина и опиоидов может кардинально улучшить опиатную аналгезию только в случае направленного создания соединений с заданным спектром рецепторного действия.

Т а б л и ц а 3

Сравнительная характеристика наркотических анальгетиков

(по С. Inturrisi, 1982, в собственной модификации)

Препарат (международ-ное название)	Путь введения	Эквианальгетичсские дозы (мг)	Аналгезия, ч		Т ½ ч
			Максимум	Длитель­ность
Морфин	Внутримышечно	10	0,5—1	4—6	2—3,5
	per os	60	1,5—2	4—7
Меперилин	Внутримышечно	75	0,5—1	4—5	3—4
	per os	300	1—2	4—6
Леворфанол	Внутримышечно	2	0,5—1	4—6	12—16
	per os	4	1,5—2	4—7
Пентазоцин	Внутримышечно	60	0,5—1	4—6	2—3
	per os	180	1,5—2	4—7
Налбуфин	Внутримышечно	10	0,5—1	4—6	5
Буторфанол	Внутримышечно	2	0,5—1 0,5—1	4—6	2,5—3,5 3—5
Бупренорфин	Внутримышечно	0,4	0,5—1	6—8
	Сублингвально	0,8	2—3	6—12