- •Глава 1 нейрофизиологические механизмы боли рецепторный аппарат и афферентные проводники болевой чувствительности
- •Сегментарные механизмы формирования болевого потока и восходящие пути болевой чувствительности
- •Супрасегментарные структуры и механизмы интеграции боли
- •Морфофункциональная организация анальгетических систем головного мозга
- •Нейрофизиологические и нейрохимические механизмы формирования гемодинамических ноцицептивных реакций
- •Глава 2 нейрофармакология опиатов и опиоидов фармакодинамика и фармакокинетика наркотических анальгетиков
- •Опиоидные пептиды
- •Антагонисты опиатов II опиоидов
- •Опиоидная регионарная аналгезия
- •Нейрональные механизмы болеутоляющего действия наркотических анальгетиков и опиоидных пептидов
- •Влияние опиатов и опиоидов на анальгетические системы головного мозга
- •Нейрохимические основы болеутоляющего действия анальгетиков и опиоидных пептидов
- •Адренергические механизмы болеутоляющего действия опиатов и опиоидов
- •Гамкергические механизмы болеутоляющего действия опиатов и опиоидов
- •Психофармакологические механизмы болеутоляющего действия опиатов и опиоидов
- •Нейрофармакологическая коррекция гемодинамических болевых реакций
- •Глава 3
- •Влияние наркотических анальгетиков на дыхание
- •Влияние на моторику кишечника
- •Глава 4 патофизиологические аспекты боли
- •Глава 5
- •Глава 6 болевой синдром при ишемической болезни сердца морфофункциональные основы ноцицепции при ибс
- •Глава 7
- •Патогенез и клиника болевых синдромов в невропатологии
- •Принципы и методы патогенетической терапии болевых синдромов
- •Глава 8
- •Особенности ноцицептивной импульсации при травме.
- •Роль ведущего повреждения в проявлениях болевого синдрома
- •Глава 9 трудно купируемые боли у онкологических больных
- •Особенности проблемы боли и обезболивания в онкологии
- •Патогенез и клиническая картина хронического болевого синдрома у онкологических больных
- •Лечение хронического болевого синдрома у онкологических больных
- •Глава 1. Нейрофизиологические механизмы боли (проф. Ю.Д. Игнатов,
- •Глава 2. Нейрофармакология опиатов и опиоидов (проф. А.А. Зайцев, проф. Ю.Д. Игнатов} ................... 65
- •Глава 8. Болевой синдром при травме и шоке (доц. М.А. Кацадзе, доц. О.Ю. Кузнецова, проф. В.А. Михайлович) ........... 266
- •Глава 9. Трудно купируемые боли у онкологических больных (проф. И. А. Фрид, д-р мед. Наук в. Г. Беляев) . . .......... 295
Влияние на моторику кишечника
Основным клиническим проявлением влияния опиатов на функции желудочно-кишечного тракта является обстипация. Задержка стула связана не только с действием на моторику, но и со снижением секреции основных пищеварительных желез, а также уменьшением рефлекса на растяжение, особенно в дистальных отделах кишечника. Влияние на моторику характеризуется увеличением тонуса гладкомышечных элементов на всем протяжении, возрастает тонус клапанных участков, увеличивается сегментация кишечной трубки. Нарушаются координированные сокращения, ведущие к продвижению химуса (антипропульсивный эффект). Наряду с этим некоторые виды моторики (например, маятникообразные движения) сохраняются и даже усиливаются.
Механизм антипропульсивного действия морфина обсуждается в литературе в рамках двух гипотез — о периферической и центральной его природе. В пользу периферического действия говорят данные о сохранении характерного действия морфина у животных после декапитации [Burks Т., 1976], перерезки блуждающего нерва, введения ганглиоблокаторов [Jaffe J., Martin W., 1985]. Атропин частично устраняет спазмогенное действие опиатов. У ряда видов животных (крысы, кошки, собаки) спазмогенный эффект сохранен и в эксперименте in vitro. При внутрибрюшинном введении антипропульсивное действие морфина выражено значительно сильнее, чем при внутривенном, при этом концентрация его в кишечнике в 20 раз выше [Bianchi G. et al., 1983]. Степень нарушения кишечного транзита коррелировала с содержанием морфина в продольной мышце, но не в головном мозге и крови. Периферический генез антипропульсивного действия подтверждается также антагонистическим эффектом N-метилналоксона, который не проникает через гсматоэнцефалический барьер [Bianchi G. et al., 1983].
Известно, что кишечник содержит опиоидные рецепторы, взаимодействие с которыми инициирует последующие физиологические сдвиги. Иммуногистохимическнми методами в желудочно-кишечном тракте обнаружены энкефалины, располагающиеся в нейронах и их аксонах, иннервирующих кишечное нервное сплетение. Считается, что энкефалины выделяются варикозным расширением аксонов, иннервирующих холинергические нейроны сплетений [Daniel E., 1982].
Классическим объектом исследования действия опиоидов на желудочно-кишечный тракт стал препарат подвздошной кишки морской свинки. Электрическая стимуляция препарата in vitro ведет к сокращению, сочетанному с высвобождением ацетилхолина. Морфин и энкефалины угнетают высвобождение ацетилхолина и контрактильную реакцию на данной модели. Подавляется также активность популяции спонтанно активных элементов. уменьшается реакция органа на растяжение, воздействие либераторов ацетилхолина. Вместе с тем у других видов животных, включая человека, не получено отчетливых данных об угнетении выделения ацетилхолина под влиянием морфина. Если у морской свинки морфин снижает тонус и перистальтические сокращения кишечника, то у собак, кошек, крыс возрастают непропульсивная мышечная сегментация кишечной трубки, спазм изолированных сегментов кишечника [Daniel E., 1982]. У человека фазические и тонические сокращения происходят по всему длиннику кишечника.
Вместе с тем ряд фактов свидетельствуют о центральном компоненте антипропульсивного эффекта морфина. Еще в 1935 г. Sato [Parolaro О. et al., 1977] обнаружил, что перерезка спинного мозга у кроликов устраняет влияние морфина на транзит кишечного содержимого. В дальнейшем было показано, что внутрижелудочковое введение морфина тормозит моторику кишечника [Parolaro D. et al., 1977; Stewart J. et al., 1978; Schultz R. et al., 1979]. При внутрижелудочковом введении активность морфина в 206 раз выше по сравнению с внутрибрюшинным путем и эффект опиата устраняется налоксоном [Parolaro D. et al., 1977].
A. Takemori и соавт. (1969) на основании различной антагонистической активности налоксона и налорфина в отношении болеутоляющего и антипропульсивного эффектов морфина высказали предположение о гетерогенности рецепторов, инициирующих эти виды фармакологической активности. Опиоидная аналгезия и влияние на транзит диссоциированы по дозам и рецепторной селективности [Siwam S., Но I., 1984]. Так, μ-агонист морфин при внутрижелудочковом введении мышам проявляет наибольшую активность по болеутоляющему действию, а δ-агонист DADLE — по подавлению кишечного транзита. Соотношение среднеэффективных доз по влиянию на кишечник и на болевую реакцию составляет у морфина 53, а у DADLE — 3. Гетерогенность рецепторов может выявляться и в пределах ЦНС. Опиоидные пептиды тормозят моторику кишечника не только при внутрижелудочковом, но и при интратекальном введении. Сравнивая анальгетический и антипропульсивный эффекты у мышей при указанных путях введения, F. Роггеса и соавт. (1984) пришли к выводу, что на супраспинальном уровне анальгетический эффект реализуется через μ- и δ-рецепторы, а на спинальном — через δ-рецепторы. Антипропульсивное действие опосредуется |л- (супраспинальный уровень) и μ- и δ-рецепторами (сегментарный уровень).
В поисках селективно действующих на кишечник опиоидов были созданы антидиарейные средства дифеноксилат (ломотил) и лоперамид, обладающие анальгетическим и эйфоризирующим свойствами в дозах, превышающих констипационные. Однако выяснилось, что их активность обусловлена в основном недостаточной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [Daniel E, 1982].
Представленные данные о природе основных побочных эффектов наркотических анальгетиков указывают на их связь с вмешательством данной группы фармакологических средств в нормальное функционирование опиоидергической системы, участвующей в регуляции болевого восприятия, аффективною поведения, деятельности дыхательной и пищеварительной систем. Углубленные теоретические исследования в этой области, особенно разработка представлений о гетерогенной рецепторной или нейромедиаторной организации основного терапевтического (анальгетического) и побочных нежелательных эффектов опиатов, должны стать базой направленного поиска более эффективных и безопасных болеутоляющих средств.