Качество жизни

Несмотря на традиционное внимание к исходам, отражающим клинически важные события, в медицине никогда не игнорировали субъективные страдания больного и побочные эффекты лечения. Вместе с тем всегда существовало стремление достичь клинически важных исходов, несмотря на причиняемые пациенту страдания в ходе лечения. Это стремление было наиболее выражено у врачей, применяющих агрессивные, травматичные виды лечения – у хирургов, онкологов. Именно в этих областях медицины острее всего была осознана необходимость наряду с клинически важными исходами оценивать и качество жизни, продлеваемой в результате лечения. Оценка качества жизни в соответствии с исходной идеей должна к оценке количества (продолжительности жизни) добавить ее качество. В экстремальном примере агрессивной противораковой химиотерапии небольшое увеличение продолжительности жизни может достигаться неприемлемыми страданиями в процессе лечения. Это – не гипотетическая возможность, а реалии современной медицины. В 1990-е годы испытывался метод высокодозной химиотерапии рака молочной железы, который обещал увеличение продолжительности жизни больных. В результате испытаний выяснилось, что применение испытываемого протокола сопровождается тяжелыми побочными эффектами и увеличение продолжительности жизни, даже если оно возникает, покрывается увеличением летальности от побочных эффектов лечения.

Для того чтобы измерить, как болезни и медицинские вмешательства влияют на качество жизни пациентов, применяются специальные методы (шкалы): функциональные классы сердечной недостаточности NYHA, 5P-36, шкала функциональных возможностей Карновского. Одни шкалы неспецифичны, и их можно применять к любому пациенту, другие приспособлены к особым дефектам, особенностям, возникающим, например, при астме, раке. Одни шкалы более нацелены на то, как пациент справляется с задачами повседневной жизни, в быту, другие более ориентированы на оценку самочувствия, удовлетворенности.

Инструменты для оценки качества жизни обычно представляют собой сложные шкалы, итоговая оценка на которых получается в результате суммирования разнообразных сведений – об интенсивности боли, настроении, состоянии дыхания, способности помыться самостоятельно и так далее. Несмотря на то, что многие шкалы на первый взгляд выглядят очень простыми, их разработка представляет собой достаточно сложный процесс. Поэтому исследователи используют стандартизованные шкалы качества жизни, специализированные для изучаемого вида патологии. Эти шкалы являются по происхождению ординальными переменными. Вместе с тем число градаций на шкале обычно достаточно велико, и к оценкам качества жизни применяют те же статистические методы, что и к количественным признакам в надежде на робастность этих критериев.

Прекращение испытания

Длительность КИ планируется исходя из числа участников и ожидаемой частоты исходов, ожидаемого различия между вмешательствами (размера эффекта) и планируемой статистической значимости результата. Можно провести относительно короткое испытание, если включить много участников. Если не запланировать длительности испытания, а просто ожидать, когда различие между сравниваемыми группами станет статистически значимым, то это будет ошибкой. Повторное применение статистических критериев для проверки значимости различий приводит к увеличению вероятности ложноположительных выводов – вероятности обнаружения значимого различия там, где его нет. Это один из вариантов ошибки, возникающей при множественных сравнениях. Проведение испытания до момента, когда его результат станет статистически значимым, будет ошибкой, которую в обыденной жизни люди не допускают: никто не согласится играть на деньги до момента, когда выигрыш у противника будет больше 1000 рублей. Поэтому длительность КИ устанавливается заранее.

В длительных испытаниях правила прекращения КИ устанавливают, поскольку это может быть необходимым для обеспечения безопасности участников и при получении убедительных результатов в пользу одного из изучаемых вмешательств. Принято думать, что после того, как преимущества одного из сравниваемых вмешательств установлены, изменяется ситуация: для участников КИ вмешательства становятся неравными, какими они были в момент начала испытания. Испытание должно быть прекращено и всем участникам предоставлена информация о результатах и доступ к найденному более эффективному вмешательству.

Статистическая оценка результатов испытания

Таблица 7.2. Таблица «два на два» для расчета показателей эффективности

		Неблагоприятный исход		Итого
		Наблюдался	Отсутствовал
Лечение	Препарат	А	В	A+B
	Плацебо	C	D	C+D

Таблица 7.3. Статистические показатели для расчета эффективности препаратов

Риск заболеть при лечении изучаемым препаратом	Рлр= А/(А+В) =66/143=0,46
Риск заболеть при лечении плацебо	Pпл= С/(С+D) =95/151=0,63
Абсолютное снижение риска	АСР= С/(С+D)-А/(А+В) =0,63-0,46=0,17
Число пациентов, подвергаемых лечению, на один предотвращенный неблагоприятный исход	ЧПЛП=1/АСР=1/0,17=6
Относительный риск	ОР=[ A/(A+B)]/[ C/(C+D)]=0,46/0,63=0,73
Снижение относительного риска	СОР=1-ОР=1-0,73=0,27

Изучение побочных эффектов вмешательств

Таблица 7.4. Таблица «два на два» для расчета показателей оценки побочных эффектов вмешательства

		Неблагоприятный исход		Итого
		Наблюдался	Отсутствовал
Лечение	Препарат	A	B	A+B
	Плацебо	C	D	C+D

Таблица 7.4. Статистические показатели для расчета побочных эффектов вмешательства

Абсолютное повышение риска	АПР= А/(А+В)-С/(С+D)
Число пациентов, подвергаемых лечению, на один вредный исход	ЧПЛВ=1/АПР

Организации, отвечающие за проверку результатов клинических испытаний

В большинстве стран мира министерства здравоохранения имеют специальные отделы, отвечающие за проверку результатов клинических исследований, проводимых по новым препаратам, и выдачу разрешений на поступления медицинского продукта (препарата, аппарата) в сеть аптек.

Например, в Соединённых Штатах, таким отделом является Food and Drug Administration (FDA), который действует в соответствии с 21 статьей кода федеральных законов 21 Code of Federal Regulations (21CFR). В России: Минздрав России издал приказ №266 "Об утверждении Правил клинической практики в РФ" от 19 июля 2003 г. В других странах существуют подобные учреждения.

Международные требования

Основой проведения клинических исследований (испытаний) является документ международной организации «Международной Конференции по Гармонизации» (ICH). Этот документ называется "Guideline for Good Clinical Practice" ("Описание стандарта GCP"; Good Clinical Practice часто переводят как "Надлежащая (качественная) клиническая практика").

Обычно, кроме врачей, в области клинических исследований работают и другие специалисты по клиническим исследованиям.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, стандартом GСP и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Это согласие заверяется подписью пациента (испытуемого, волонтёра).

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО/НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Разработка лекарственных препаратов и их клинические испытания - очень дорогие процедуры. Некоторые фирмы, стремясь снизить стоимость проведения испытаний, проводят их вначале в странах, где требования и стоимость испытаний существенно ниже, чем в стране фирмы - разработчика. Так, многие вакцины первоначально испытывались в Индии, Китае и других странах третьего мира. В качестве второго-третьего этапа клинических испытаний использовались и благотворительные поставки вакцин в страны Африки и Юго-Восточной Азии.

Принципы качественных клинических испытани.

В Российской Федерации Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 г. № 232-ст утвержден Национальный стандарт РФ. Настоящий стандарт идентичен Руководству по надлежащей клинической практике (Consolidated Guideline for Good Clinical Practice) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH). Подготовлен Ассоциацией международных фармацевтических производителей (AIPM), Международной конфедерацией обществ потребителей (КонфОП), Российской Академией медицинских наук (РАМН).

Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice; GCP) представляет собой международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований.

Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны.

Целью настоящего национального стандарта является установление единых со странами Европейского Союза, Соединенными Штатами Америки и Японией правил, что должно способствовать взаимному признанию данных клинических исследований уполномоченными органами названных стран.

Настоящий стандарт идентичен ICH GCP - Руководству по надлежащей клинической практике (Guideline for Good Clinical Practice) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком.

Принципы качественных клинических испытаний (GCP):

• Клинические испытания должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинской Декларации, Правилами GCP и действующими нормативными требованиями.

• До начала клинического испытания должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Клиническое испытание может быть начато и продолжено только в случае преобладания ожидаемой пользы над риском.

• Права, безопасность и здоровье испытуемого важнее интересов науки и общества.

• Обоснованием планируемого клинического испытания должны служить данные доклинического и клинического изучения исследуемого препарата.

• Клиническое испытание должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования.

• Клиническое испытание проводится в соответствии с протоколом, заблаговременно утвержденным/одобренным Экспертным Советом/Комитетом по этике.

• Ответственность за оказание медицинской помощи испытуемому может взять на себя только квалифицированный врач.

• Все лица, участвующие в проведении клинического испытания, должны иметь профессиональное образование и опыт, соответствующий поставленным задачам.

• Испытуемый может быть включен в испытание только на основании добровольного информированного согласия, полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

• Сбор, обработка и хранение информации, полученной в ходе клинического испытания, должны обеспечивать точное и правильное представление, объяснение и подтверждение данных.

• Документы, позволяющие установить личность испытуемого, должны сохраняться в тайне от неуполномоченных лиц.

• Производство и хранение исследуемого препарата, а также обращение с ним осуществляется в соответствии с Правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств (Good Manufacturing Practice -GMP). Препарат должен использоваться в соответствии с утвержденным протоколом исследования.

Документы, необходимые для проведения РКИ

Основные документы необходимые для проведения РКИ:

• Протокол исследования и поправки к нему;

• Форма письменного информированного согласия и ее последующие редакции;

• Материалы для привлечения испытуемых к участию в исследовании (например, рекламные объявления);

• Брошюра исследователя;

• Имеющаяся информацию по безопасности исследуемого препарата;

• Информация о выплатах и компенсациях испытуемым;

• Сurriculum vitae исследователя на настоящий момент и/или другие материалы, подтверждающие его квалификацию;

• Любые другие документы, которые могут потребоваться Экспертному совету/Комитету по этике для исполнения своих обязанностей.