Слепой метод

Главным условием эффективного испытания медицинского вмешательства является «ослепление» участников, т.е. сокрытие от них, к какой группе в исследовании они принадлежат. Иногда вместо термина «ослепление» применяют термин «маскирование». Слово «ослепление», по понятным причинам, не применяют офтальмологи.

Если лечение известно исследователю, но не участнику, то такая организация КИ называется «слепое испытание». Если не замаскировать, к какой группе принадлежит пациент, он будет относиться к своему лечению по-особенному. Например, получающий «старое» лечение чаще будет им пренебрегать. Получающий новое вмешательство будет относиться к нему с энтузиазмом. Возможно, наоборот, получающие «проверенное временем» лекарство будут его ценить выше. Наконец, высока вероятность, что пациенты, которые знают, что получают неактивное или «старое» лечение, прервут свое участие в исследовании. Точно предсказать отношение участников к вмешательству нельзя, но обычно новые вмешательства рассматриваются как обещающие больший эффект.

Врачи тоже могут вносить систематическую ошибку. Например, выздоровление при новом вмешательстве может переоцениваться (рентгенолог найдет снижение плотности тени более быстрым при новом лечении). При возникновении у пациента неожиданных симптомов (головокружения, диспепсии) врач может прервать испытание у пациента, получающего новое лекарственное средство, но может игнорировать эти симптомы у получающего плацебо. Поэтому желательно, чтобы все работающие с пациентами не знали, кто какое лечение получает. Это называется «двойным слепым испытанием». Отсутствие двойного ослепления в РКИ приводит к смещению оценки эффективности вмешательства – в среднем к завышению на 19%.

«Тройными слепыми испытаниями» называют такие РКИ, в которых результат рандомизации скрыт не только от пациента и исследователя, но и от статистика, проводящего анализ данных. В таком случае статистик сравнивает результаты в двух группах, но их лечение открывается только по завершении анализа. В случае, если хотят подчеркнуть, что исследователь не оценивал исходы лечения, а это делали другие специалисты и что они тоже были «ослеплены», иногда говорят о «четверном ослеплении».

Испытания, результат рандомизации в которых не скрывают, называют открытыми РКИ.

Исходы

Исходами («целевыми» признаками) называют события, по которым судят о прогрессировании болезни, эффективности лечения или других вмешательств. В медицине обычно на 1-м месте стоят такие исходы, как летальность (продолжительность жизни), длительность периода между обострениями (частота обострений), возникновение инвалидности (сохранение работоспособности), сохранение (возникновение) боли, уменьшение объективных проявлений болезни (отеки, ограничения подвижности, непроходимость), функциональные возможности (самообслуживание), удовлетворенность жизнью, видом своего тела. Первые исходы более традиционны для медицины, последние – привлекли больше внимания в последние десятилетия как показатели «качества жизни». Оценка исходов

Выбор исходов болезни определяется целью и задачами исследования. Обычно в исследовании избирают самые важные исходы, характерные для данной болезни. Например, при сердечной недостаточности это летальность и степень снижения функциональных возможностей (класс NYHA). Выявить изменения в таких исходах может быть затруднительно, поскольку в исследуемый интервал времени летальных исходов наблюдается мало.

Традиционным решением является замена клинически важных исходов на доступные (промежуточные, косвенные, суррогатные). При сердечной недостаточности можно оценивать фракцию изгнания левого желудочка, поскольку увеличение фракции изгнания отражает увеличение функциональных возможностей пациентов. При лечении судорожных расстройств в качестве меры эффективности лечения можно использовать не частоту припадков, а изменения на ЭЭГ, которые развиваются уже в ближайшие часы после начала приема препарата; при профилактике ИБС вместо частоты инфаркта, стенокардии, внезапной смерти концентрацию холестерина ЛПНП в плазме. Использование таких «суррогатных» исходов может приводить к неверным результатам. Например, противоаритмические средства при инфаркте миокарда помогают нормализовать ритм, и это было основанием рекомендовать их профилактическое применение. Контролируемые испытания показали, что смертность у пациентов, получающих профилактически антиаритмические средства, даже повышена по сравнению со смертностью получающих плацебо. Только в США, где это лечение применялось наиболее активно, ежегодно погибало от этого лечения, по приблизительной оценке 50 000 человек - больше, чем погибло американцев во вьетнамской войне.

Другой пример. При лечении остеопороза основным оцениваемым исходом является частота переломов, а суррогатным — минеральная плотность костей. Одни средства ожидаемым образом увеличивают минерализацию костей и снижают частоту переломов (эстрогены). Другие лишь увеличивают минеральную плотность, но увеличивают частоту переломов (фтор). Суррогатные оценки, например минерализация костей, приемлемы только в случае, когда клинически важные исходы (частоту переломов) нельзя оценить или до тех пор, пока клинически важные исходы еще не изучены. Суррогатные оценки могут быть воспроизводимыми, но они могут неполно и даже неверно отражать основные клинически важные исходы.

Обычно исследователи стремятся к использованию «надежных» исходов, таких как смерть, смерть от определенной причины, возникновение болезни, инвалидность. Такие исходы, как качество сна, выраженность дизурии, труднее использовать, поскольку по таким признакам люди оценивают себя сами и оцениваются другими неточно, с низкой воспроизводимостью. Точность и воспроизводимость «надежных» исходов значительно выше, но ее также не следует переоценивать. При установлении диагноза или определении причины смерти всегда существует неопределенность, на которую могут повлиять привходящие факторы. Поэтому оценка исходов всегда должна проводиться вслепую. Данные диагностических исследований должны оцениваться специалистами, не знающими, к какой группе относится обследуемый, из архивных материалов данные должны выписываться вслепую, опрашиваться участники исследований также должны вслепую. Оценка изображений (рентгенограмм), гистологических препаратов должна проводиться двумя специалистами независимо и с привлечением третьего для согласования в случае расхождения оценок.