Факторная структура эксперимента

Таблица 7.1. Примет факторной структуры эксперимента.

Вмешательство 2	Вмешательство 1
	Да	Нет (плацебо)
Да	36	38
Нет (плацебо)	37	40

В одном эксперименте можно сравнить более чем 2 вмешательства на одной группе пациентов. Для этого надо сначала рандомизировать пациентов для первого лечения и плацебо, а затем — для второго лечения и плацебо. В результате будут пациенты, которые получат вмешательство 1 и 2 (в примере их 36), которые получат вмешательство 2 (38 пациентов), которые получат вмешательство 1 и которые получат только плацебо. Конечно, получающие плацебо получают в действительности 2 плацебо, а получающие одно вмешательство получают вместо второго плацебо. Факторная структура неприемлема, если существует взаимодействие между изучаемыми вмешательствами.

Факторная структура исследования экономически очень эффективна в сравнении с проведением двух отдельных испытаний для оценки двух вмешательств. На одной группе испытуемых изучается 2 вопроса без потери статистической чувствительности эксперимента. Обычно факторную структуру применяют, когда запланировано испытание некоторого вмешательства, но появляется интерес и достаточные основания для проверки действенности еще одного вмешательства.

Исторический и внешний контроль

Выше речь шла о параллельном или «одновременном» контроле. В некоторых исследованиях используют исторический контроль, т.е. результаты нового лечения сопоставляют с результатами другого лечения в предшествующие месяцы, годы. Так поступают, когда хотят сэкономить средства и время (все пациенты войдут в новую «опытную» группу и она быстро будет укомплектована), когда считают невозможным плацебо-контроль или уже считают невозможным применение старого лечения.

Рандомизация

Случайное распределение пациентов по группам - классическая процедура достижения неразличимости групп в КИ. Рандомизация впервые была применена в клиническом" испытании только после Второй мировой войны. Распределяют пациентов по группам случайным образом для того, чтобы различия между группами были как можно меньше. Еще важнее, чтобы различия носили случайный, а не преднамеренный характер по всем признакам, даже по тем, о которых исследователь ничего не знает. Из принципа случайного комплектования групп исходит методология статистического анализа данных - различия групп по определению являются случайными.

Рандомизация выполнима разными средствами - от подбрасывания монеты и использования таблиц случайных чисел до компьютерных программ. Несмотря на простоту этих средств, иногда рандомизацию подменяют негодными методами. Примерами псевдорандомизации является распределение в группы по первой букве имени (возникают неравенства групп из-за этнических различий, связанных с именами), дате рождения, номеру медицинской карты, дню недели поступления в клинику и т.д. Применение псевдорандомизации чревато тем, что метод узнают третьи лица и смогут влиять на подбор пациентов. Например, сестра в приемном отделении сможет присваивать четные номера медицинским картам симпатичных ей женщин-пациенток. Главное неблагоприятное следствие псевдорандомизаиии - становится известным, кто из пациентов какое лечение получает. Таким образом, не выполняется главное условие рандомизации – сокрытие ее результатов, и рандомизация не может выполнить своей важнейшей функции – обеспечения слепого характера исследования. В исследованиях, где меры к сокрытию результатов рандомизации не принимались или сокрытие было недостаточным, оценка эффективности вмешательства завышалась примерно на 25%. Для обеспечения сокрытия принимаются надежные технические меры. Например, после регистрации в испытании пациента, давшего согласие, его данные сообщаются в территориально удаленный центр, откуда в ответ сообщается результат рандомизации.

В случае, когда одно из вмешательств изначально рассматривается как вероятно худшее по своей действенности или предполагается, что оно будет сопровождаться осложнениями, может планироваться адаптивная структура исследования (рандомизация). Так обозначают проведение рандомизации не с равной вероятностью в сравниваемые группы, а с меньшей вероятностью в ту группу, где результаты лечения хуже. Получается, что чем хуже были результаты лечения в группе до текущего момента, тем меньше вероятность у очередного пациента попасть в эту группу. Такая структура исследования трудна для реализации – нужно очень быстро результаты каждого пациента включать в совокупность законченных случаев и использовать ее для очередной рандомизации. Кроме того, не доказано, что таким образом можно действительно уменьшить вероятность нанесения вреда участникам испытания.

По экономическим соображениям и из-за того, что число вовлекаемых в эксперименты людей должно быть минимальным, всегда в эксперименте существует опасность, что вследствие обычной для рандомизации непредсказуемости число пациентов, рандомизированных в одну из групп, будет мало, и это снизит статистическую чувствительность эксперимента. Чтобы сбалансировать число пациентов в группах применяют прием блочной рандомизации. Для этого создают исчерпывающий набор блоков, которые затем рандомизируют. Например, для 2 вариантов вмешательства (активное лечение А и плацебо Р) есть 6 вариантов блоков размером 4: 1) ААРР, 2) РРАА, 3) АРАР, 4) PAPA, 5) АРРА, 6) РААР. Реализация каждого такого блока помещает в экспериментальные группы равное число пациентов. Из ряда случайных чисел, полученного любым способом, выбрасывают цифры за пределами 1-6, и получают случайный ряд, в котором чередуются цифры от 1 до 6. Им соответствуют варианты блоков. Реальная последовательность складывается, таким образом, из использования двух механизмов, но исполнители не должны этого знать, чтобы не предсказать реализации этой последовательности. Блоки могут быть разной длины. Это может быть полезным для сокрытия механизма рандомизации, но может служить и иным целям. Например, в начале испытания, когда скорость включения пациентов в испытание в разных центрах неизвестна, могут использоваться минимальные блоки, чтобы в каждом центре иметь сбалансированные группы, даже если там рекрутируют мало пациентов.

Для того чтобы выборка была репрезентативной, обычно недостаточно простой рандомизации, в особенности если выбирается для исследования мало единиц, например населенных пунктов области. Так, из 20 могут быть случайным образом выбраны преимущественно крупные. В таких ситуациях обычно применяется прием стратифицированной рандомизации, когда из популяции выделяются населенные пункты с большой и малой численностью населения или приморские и континентальные, сельские и промышленные. После этого случайным образом из каждой группы населенных пунктов по таблице случайных чисел выбираются те, которые войдут в группу вмешательства, и те, которые войдут в контрольную группу. В клиническом испытании обычно изначально легко выделить подгруппы пациентов, у которых отклик на лечение должен различаться. Например, все гормонозависимые раки у женщин в до- и послеменопаузальном периодах текут по-разному. Соответственно нужно стратифицировать выборку пациентов по признаку наступления климакса и для каждой страты подготовить свою случайную последовательность вмешательств. Важно, что в этом случае обычно нельзя использовать простую рандомизацию внутри страты, поскольку в меньшей по размеру подгруппе легко возникает дисбаланс. Следует использовать вариант блочной рандомизации для каждой страты. Стратификация является правилом при проведении многоцентровых клинических испытаний, поскольку всегда можно ожидать, что исходы различаются в разных лечебных учреждениях (странах, регионах). В случае малого числа пациентов провести стратификацию затруднительно и для устранения почти неизбежных случайных различий между группами проводят рандомизацию с минимизацией разницей. При этом помещение очередного пациента в группу определяется случайно, но с учетом уже возникших ранее различий между группами. Так, если в группу вмешательства были помещены лица более старшего возраста, то очередной молодой пациент будет с высокой вероятностью помещен в группу вмешательства. Этот способ формирования групп схож с тем, который иногда практикуют в опытах на животных: перемещают животных из группы в группу, пока не добьются сходства групп по основным признакам. Важно, чтобы при минимизации сохранялся элемент рандомизации, иначе пропадают важные преимущества рандомизации - формирование групп сходными по неизвестным признакам, и уменьшается возможность сокрытия вмешательства.