2.6. Эндокринная система при старении и факторы риска.

Основные изменения эндокринных функций в старости заключаются в: 1) постепенном уменьшении синтеза, секреции и уровня большинства гормонов в крови; 2) повышении чувствительности тканей к эффектам малых доз гормонов; 3) уменьшении реактивности органов мишеней к эффектам больших доз большинства гормонов, 4) снижении эффективности механизмов саморегуляции в эндокринной системе, преимущественно за счет ослабления обратных связей в системе регуляции, 5) низкой эффективности и быстрой истощаемости адаптивных реакций, обеспечиваемых эндокринной системой.

Физиологические особенности эндокринной системы в старости обусловливают риск развития следующих основных нарушений в организме: 1) предрасположенность к развитию сахарного диабета и дисфункции щитовидной железы, 2) появление необычной, «эктопической» продукции гормонов, как правило, опухолевой природы, 3) склонность к нарушениям кальциевого метаболизма, связанная с дефицитом половых стероидов, возрастным уменьшением поступления в организм витамина Д, нарушениями кишечной абсорбции, изменениями характера питания, 4) гормональный дисбаланс из-за возрастных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов.

Единственные эндокринные нарушения, которые не возникают в старческом возрасте, относятся к эндокринным сдвигам при менструациях, половом созревании и беременности.

Нейроэндокринные системы. секреции Нейросекреторные элементы переднего гипоталамуса претерпевают в старости дегенеративные изменения. В нейросекреторных нейронах уменьшается размер ядра, снижается содержание ДНК, обновление РНК и белка. Во многих из них ослаблено выведение нейросекрета. Содержание соматолиберина и кортиколиберина в гипоталамусе при старении уменьшается. В гипофизе и крови снижается содержание тиреотропина и кортикотропина. Уровень гонадотропина в старости несколько повышается, что связано, видимо, с активированием нейроэндокринных механизмов по принципу обратной связи в условиях снижения продукции половых стероидов в гонадах. Меняется при старении и соотношение гонадотропинов. Так, содержание фоллитропина у мужчин по мере старения возрастает почти в 4 раза и значительно превышает степень нарастания уровня лютропина, что обусловлено возрастной недостаточностью в яичках гормона ингибина, тормозящего по механизму обратной связи продукцию фоллитропина в гипофизе. Прекращение половой цикличности у женщин обусловлено снижением секреции эстрогенов яичниками и, соответственно, индукции ими предовуляторных выбросов лютропина. По мере старения у женщин снижается и чувствительность гипоталамических центров регуляции секреции гонадотропинов к тормозному действию эстрогенов.

Старение и мужские половые гормоны. Снижение уровня тестостерона (Рис.2-5) у мужчин при старении обусловлено, прежде всего, тестикулярными факторами. Так, в яичках стареющего мужчины уменьшается число клеток Лейдига, снижается кровоснабжение тестикул, нарушается биосинтез стероидов. С возрастом изменяется чувствительность структур гипоталамо-гипофизарной системы, воспринимающих эффекты тестостерона по механизму обратной связи. Так, тормозное влияние введения в кровь экзогенных андрогенов на секрецию лютропина у пожилых мужчин усилено. О возрастных изменениях гипоталамо-гипофизарной системы свидетельствует и исчезновение суточных колебаний концентрации тестостерона в плазме крови, которые имели место в зрелом возрасте. Снижается при этом и частота больших импульсных выбросов в кровь лютропина. Ослабляются опиоидергические влияния на продукцию гонадолиберинов. Некоторое повышение в крови пожилых мужчин уровня эстрогенов связано с увеличением интенсивности превращения тестостерона в эстрон и эстрадиол. Эстрогены снижают у них чувствительность гонадотрофов аденогипофиза к действию гонадолиберина, стимулируют образование в печени и секрецию в кровь тестостеронсвязывающего глобулина, уменьшая концентрацию биологически активного тестостерона. Указанные сдвиги приводят к феминизации стареющего организма. Уменьшается при старении и клеточная рецепция андрогенов, что является одной из причин ослабления синтеза андрогензависимых белков. Снижение с возрастом функций семенников ускоряется под влиянием стресса, алкоголизма, курения табака, острых и хронических заболеваниях.

Старение и женские половые гормоны. У женщин при установлении менопаузы исчезают тормозные влияния половых стероидов и ингибина на продукцию гонадотропинов и повышаются в крови уровня лютропина и, особенно, фоллитропина. Гипоталамический генератор импульсной секреции гонадотропинов продолжает функционировать и обусловливает ее высокую амплитуду, при этом суточная продукция фоллитропина в постменопаузе в 10 раз выше, чем в период фолликулярной фазы молодых женщин, а продукция лютропина в 3 раза выше. После 70 лет у женщин уровень гонадотропинов, частота и амплитуда их импульсной секреции снижаются.

Первые 3-4 года после менопаузы яичники продолжают секретировать некоторые количества эстрогенов, в более поздние сроки источником эстрогенов крови становятся жировая и мышечная ткани, где происходит ароматизация андростендиона, секретируемого надпочечниками. Снижается с возрастом и клеточная рецепция эстрогенов в органах репродуктивной сферы. Однако, эстрогены в старческом организме играют важную физиологическую роль - тормозят лизис костной ткани и развитие остеопороза. Стресс, особенно кратковременный, в отличие от мужчин, не ведет к угнетению образования эстрогенов, а может даже повышать их уровень в крови. Последним объясняют более высокую устойчивость женщин к действию на организм неблагоприятных факторов окружающей среды и большую продолжительность их жизни.

Старение и гипоталамо-гипофизарная система. При старении организма происходит потеря пульсирующего характера секреции гормонов аденогипофиза: соматотропина и тиреотропина.

В старости уменьшается мышечная масса, снижается сила и скорость мышечных сокращений, имеет место замещение части мышечной ткани жировой. Причиной этих изменений могут быть сниженные уровни соматотропина. Умеренные физические нагрузки даже у людей старше 80 лет благотворно сказываются на массе мышечной ткани и мышечной функции, значительно ослабляя возрастное снижение секреции соматотропина. В то же время тяжелые разовые физические нагрузки ведут к повышению в крови уровня соматотропина до 18 раз!

Гормон роста, основной регулирующий рост гормон в детстве, оказывает в молодом возрасте ряд метаболических эффектов - анаболический, липолитический, диабетогенный. Секреция этого гормона имеет пульсирующий и постоянный характер. Начиная с 30-летнего возраста секреция гипофизарного соматотропина имеет тенденцию к снижению. После 55-лет суммарный суточный уровень концентрации гормона в крови на 1/3 ниже, чем у людей 18-33 лет, а ночное пульсирование его секреции становится слабее и исчезает в процессе старения к 70 годам жизни. Этот связанный с возрастом дефицит соматотропина обусловлен снижением секреции гипоталамического соматолиберина, гиперсекрецией соматостатина или сниженной чувствительностью гипофиза к соматолиберину.

Содержание в крови и тканях инсулино-подобного фактора роста или соматомедина (в основном печеночного происхождения) также снижено в старости. При этом степень снижения уровня гормона коррелирует с возрастом: на 11% в 40-50 лет, на 20 % в 50-60 лет, на 22 % в 60-70 лет, на 55 % в 80-90 лет и соответствует степени жирового перерождения скелетных мышц. Эффекты дефицита соматотропина, такие как атрофия массы мышечной ткани и ее жировое перерождение, обратимы под влиянием восстанавливающих доз гормона (это возможно осуществить с помощью образования рекомбинантной ДНК) у экспериментальных животных и людей в возрасте старше 50-лет. Введением в организм в течение нескольких месяцев соматотропина 60-80-летним старикам со сниженным для их возрастной нормы содержанием гормона в крови удается повысить концентрацию соматомедина до уровня молодых людей. Искусственное увеличение содержания последнего у стариков обусловливает повышение на 10% «обезжиренной» массы тела и снижение на 15% массы жировой ткани. После такого восполнения дефицита гормона у старых людей повышалась прочность костей позвоночника, упругость кожи, физическая выносливость, изометрическая сила мышц и скорость основного обмена. При этом отмечены и побочные эффекты у таких людей: увеличение глюкозы в крови натощак и уровня инсулина. Принимая во внимание возможные побочные эффекты введения старикам соматотропина на метаболизм глюкозы (вплоть до диабета), нарушения функции суставов (вплоть до артрита) и сердечно-сосудистой системы (вплоть до артериальной гипертензии), многообещающая, но относительно умеренная полезность влияния этого гормона на скелетные мышцы дает основание критически относиться к применению соматотропина у стариков с лечебной целью. Тем не менее, результат даже частичного восстановления у них массы и функций мышц свидетельствует о сохраняющейся в старости способности клеток тканей реагировать на гормональную стимуляцию. В старости многие ткани, в том числе и мышечная, больше нуждаются в соматотропине не для роста, а для стабилизации в них необходимого уровня синтеза белка.

У стариков снижается способность к длительной активации гипоталамо-гипофизарной системы, что значительно суживает диапазон адаптивных реакций организма. Чувствительность коры надпочечников к действию кортикотропина в старости повышена, однако, длительное введение в организм старых животных экзогенного кортикотропина быстрее ведет к истощению коры надпочечников. Следовательно, в старости биологическая надежность гипоталамо-гипофизарной системы снижена, секреция ее гормонов быстрее подвержена истощению.

В условиях стресса секреция кортизола в старческом возрасте может быть неадекватно высокой. Это обусловлено нарушением функции центральных, в основном, гипоталамических глюкокортикоидных рецепторов и ослаблением обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе. В сочетании с низкой секрецией половых стероидов и соматотропина эти изменения могут вести к нарушениям психологического статуса, самочувствия, инсулиновой резистентности и другим факторам риска болезней, характерным для стареющего человека. Часто указанные гормональные сдвиги возникают раньше самой календарной старости, отражая процессы преждевременного старения.

Уровень пролактина в крови у лиц пожилого возраста, как правило, увеличен.

Функция щитовидной железы. Уровень тиреоидной активности с возрастом снижается, что обусловлено как уменьшением продукции тиреотропина, так и возрастными изменениями в самой железе. Тиреотропная активность гипофиза у человека максимальна в возрасте 20-30 лет, а к 60-80 годам жизни она снижается почти вдвое. Чувствительность щитовидной железы к малым дозам тиреотропина повышена, что позволяет поддерживать в старости определенный уровень ее активности, однако большие дозы гормона активируют щитовидную железу слабее, чем в молодом возрасте. В крови старого человека происходит перераспределение форм активности гормонов щитовидной железы - снижается количество связанных форм, а свободные формы гормона практически не меняются, что также способствует поддержанию необходимого организму уровня тиреоидных эффектов. В тканях-мишенях растет чувствительность к малым дозам тиреоидных гормонов, но снижается их реактивность к большим дозам, что вообще типично для старческого возраста. Общее изменение тиреоидной активности в старости, очевидно, ответственно за ослабление синтеза белка, нарушение жирового обмена, развитие атеросклероза, изменение вегетативной нервной регуляции внутренних органов. Поэтому ведущим механизмом старения в одно время считалась гипофункция щитовидной железы.

Мозговое вещество надпочечников. При старении уменьшается синтез катехоламинов и перераспределяются пути их метаболического превращения. В надпочечниках вдвое снижается содержание адреналина, уменьшается и общий уровень катехоламинов крови. В то же время, по сравнению со зрелым возрастом, в крови уменьшена концентрация норадреналина - в 6-7 раз, что зависит от степени снижения активности симпатической нервной системы. При этом синтез медиатора и его обратный захват пресинаптическими окончаниями снижены. Происходит и перераспределение путей постсинаптического превращения медиатора - растет активность моноаминоксидазы и уменьшается активность катехол-о-метилтрансферазы. Переход катехоламинов из крови в ткани замедлен как в связи с их низкой концентрацией, так и в результате ослабления способности тканей к связыванию катехоламинов. Соответственно со снижением синтеза, концентрации в крови и метаболизма катехоламинов в старческом возрасте уменьшено содержание в моче основного продукта распада катехоламинов - ванилил-миндальной кислоты. При стрессорных воздействиях на организм в крови старых людей существенно меньше, чем у взрослых, нарастает уровень адреналина. В то же время в этом возрасте растет чувствительность и уменьшается реакционная способность тканей к адреналину. Так, в экспериментах на животных при введении им малых доз гормона сдвиги в уровне сахара крови, артериальном давлении, тонусе сосудов конечностей и почек, возбуждении ангиорецепторов, изменениях гликолиза, гликогенолиза и окислительного фосфорилирования в миокарде у старых животных более выражены, чем у молодых. Однако при введении больших доз адреналина функциональные и обменные сдвиги резче выражены у молодых животных.

Сахар-регулирующие гормоны.

Регулирование уровня глюкозы в крови является функцией организма, имеющей много альтернативных контролирующих механизмов, и поэтому оно остается стабильным у большинства лиц старческого возраста. Аналогичная стабильность при старении касается контроля кислотно-основного состояния и других функций с множественными механизмами регулирования. Вместе с тем поддержание нормального уровня гликемии в старости нарушено: уровень глюкозы в крови натощак при старении постепенно возрастает, тесты выявления толерантности к глюкозе показывают, что после перорального приема сахара уровень глюкозы оказывается выше и дольше держится повышенным у стариков по сравнению с молодыми людьми. Прогрессивное снижение толерантности к глюкозе при старении связано с увеличением резистентности клеток к инсулину и снижением числа инсулиновых рецепторов и ее мембранных переносчиков. Следовательно, в старости формируется скрытая инсулиновая недостаточность. При старении нарастает в крови и содержание веществ, ингибирующих активность инсулина. В то же время в печени компенсаторно снижается активность инсулиназы, что позволяет поддерживать уровень инсулина в крови. В процессе старения снижается надежность функционирования системы инсулиновой регуляции, что создает предпосылки для развития нарушений толерантности к глюкозе и возникновения сахарного диабета.

Кальцийрегулирующие гормоны.

Снижение при старении организма костной массы в результате уменьшения содержания в костях кальция представляет собой закономерное явление (Рис.2-6). Факторы, детерминирующие пик костной массы подразделяются на генетические и негенетические (питание, курение, гиподинамия и физические нагрузки, гипогонадизм и др.).

Факторами, уменьшающими костную массу у пожилых людей, являются возрастные изменения уровня кальцийрегулирующих и половых гормонов, менопауза и сопровождающий ее дефицит эстрогенов, образ жизни (особенности питания, ведущие к дефициту витамина Д и кальция, употребление алкоголя, табакокурение, гиподинамия, лекарственные вещества, нарушающие баланс кальция, например кофеин).

Примерно 60% лиц старческого возраста характеризуются относительным дефицитом потребления витамина Д. У большинства из них отмечены признаки ослабления минерализации костей и повышенный метаболический оборот кальция в костной ткани, что обусловлено некоторым гиперпаратиреоидизмом в условиях дефицита витамина Д. Дефицит последнего играет патогенетическую роль в происхождении сенильного остеопороза, что диктует необходимость искусственного поддержания уровня холекальциферола (кальцитриола) в крови у стариков. В старости возрастает и частота гиперпаратиреоидизма, составляя 1-2 случая на 90 стариков, что является у них одним из основных факторов риска переломов костей. Сенильный остеопороз развивается значительно быстрее под влиянием хронического употребления алкоголя, курения табака, приема избытка кофеина, гипокинезии. Чем больше нарушается здоровый образ жизни, тем чаще и выраженнее проявляется сенильный остеопороз. Постменопаузальный остеопороз и переломы бедра возникают после 60 лет в 1,5-2 раза чаще у женщин, выпивающих более 2-х стаканов кофе в день.

Постменопаузальный остеопороз, как правило, ведет к освобождению в кровь свинца, содержащегося в костной ткани, что может обусловить проявления его токсического эффекта в тканях, ускоряющего процесс старения.

Старение и факторы риска.

Возрастные изменения функции эндокринной системы при старении являются одной из причин увеличения в старости числа факторов риска нарушения здоровья, многие из последних приводят к ускоренному старению организма. Так, курение табака является одним из факторов, ускоряющих процесс старения, что связано с прогрессированием нарушений кровоснабжения тканей и гипоксии. Избыточное питание - мощный фактор риска в старости – также ускоряет процесс старения. Это связано с тем, что избыточное поступление в организм нутриентов приводит не только к ожирению, но и вызывает развитие метаболического синдрома с недостаточностью инсулярного аппарата, атеросклероза, артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.

Возникающие в пожилом и старческом возрасте нейроэндокринные перестройки в виде ослабления связей в системах гипоталамус - аденогипофиз - эндокринные железы (гонады, надпочечники, щитовидная железа) обусловливают снижение адаптационных способностей организма. Ослабевает при старении и приспособительное значение общего адаптационного синдрома. При длительных или повторных стрессах в старческом возрасте быстрее наступает стадия истощения стресса и угнетение приспособительных реакций организма. Длительный стресс ведет в старческом возрасте к быстрому снижению секреторной функции надпочечников и, соответственно, экскреции кортикостероидов. Адаптивные возможности старческого организма в большей мере обеспечиваются снижением его реактивности к действию стрессорных факторов. Однако процесс старения ведет не только к количественному изменению адаптационных способностей организма, меняется и качественный характер приспособления. Если в зрелом возрасте в основе гипоталамической активации лежат преимущественно норадренергические механизмы, то в старости психоэмоциональный и болевой стресс ведут к активации и серотонинергических механизмов. Эти изменения медиаторных субстанций при стрессе в старости не затрагивают задний отдел гипоталамуса, они выявляются только в переднем и среднем отделах, тогда как в зрелом возрасте норадренергические механизмы активируются во всех трех его отделах. В процесс регуляции секреции альдостерона при стрессе в старости вовлекаются дофаминергические механизмы гипоталамуса.

При старении уровень альдостерона в крови имеет тенденцию к снижению по сравнению с концентрацией гормона в зрелом возрасте. В то же время применение гипокалорийной диеты в опытах на животных с целью продления им жизни сопровождалось стабильным повышением концентрации альдостерона в крови, что в условиях снижения клеточной рецепции гормона и его связывания тканями в старости имеет адаптивный характер, т.к. направлено на регулирование гомеостазиса ионов калия и натрия.

В процессе старения повышается секреция и уровень вазопрессина в крови, увеличивается чувствительность тканей к гормону, что может служить фактором риска развития патологии водно-солевого обмена и артериальной гипертензии, т.к. прирост секреции вазопрессина при остром стрессе в старости увеличен. Повышенной активности вазопрессинового стрессорного ответа способствует физиологический гипотиреоз старческого возраста.

Активность ренин-ангиотензинной системы при старении снижается, однако в старости чувствительность ренин-ангиотензинной системы к нагрузкам малой интенсивности увеличена, тогда как субмаксимальные нагрузки вызывают менее выраженный и продолжительный эффект активации этой системы, чем в молодом возрасте.

Таким образом, в старости чувствительность организма к стрессу повышена, но устойчивость приспособления, обусловленная длительностью адаптационных реакций эндокринной системы, существенно снижена. При остром стрессе, вызванном гипогликемией или инфарктом миокарда, снижение уровня тестостерона в крови пожилых мужчин выражено слабее, чем в молодом возрасте. У пожилых женщин психоэмоциональный стресс вызывает выраженное уменьшение содержания в крови эстрогенов, что может способствовать старческому остеопорозу.

Более высокая психоэмоциональная чувствительность пожилых людей к стрессу обусловливают у них более частое развитие алкоголизма. Характерные изменения психики и эмоционального поведения пожилых людей при хроническом алкоголизме могут быть связаны с накоплением соматостатина в полосатом теле и гиппокампе.

Хронический прием алкоголя в пожилом возрасте ведет к значительно более высоким уровням в крови инсулино-подобного фактора роста, по сравнению с непьющими пожилыми людьми. Старение и алкоголь увеличивают чувствительность митохондрий к повреждающему действию внутриклеточного избытка кальция. Этот эффект ослабляется глюкагоном.

Повышение уровня норадреналина в крови и симпатической активности после 60 лет в значительной степени может быть обусловлено курением табака. При наличии у них дуоденальной язвы, даже в анамнезе, возрастное повышение уровня норадреналина в крови выражено сильнее. Эти люди более чувствительны к стрессу, чем общая популяция соответствующего возраста, и они более подвержены развитию болезней, связанных с курением табака. При стрессе в пожилом возрасте курение табака может вызывать более тяжелые последствия и быть причиной развития заболеваний сердечно-сосудистой системы или язвенной болезни скорее, чем гиперсекреция стрессорных гормонов кортизола и адреналина. Сочетание же негативных влияний курения табака и эффектов стрессорных гормонов увеличивает возможность развития патологии сердечно-сосудистой системы и других вредных последствий стресса (язвенная болезнь, злокачественные опухоли, сахарный диабет) в старческом возрасте. Сочетание курения и стресса является ведущим фактором риска развития катаракты, связанной со склерозом ядра хрусталика.

Курение табака женщинами в период постменопаузы способствует нарастанию у них концентрации свинца в крови. Постменопаузальный период, как отмечалось выше, характеризуется повышенным выходом в кровь свинца из костных депо. Курение табака и постменопаузальная перестройка гормональной регуляции костной ткани взаимно усиливают эффект повышения уровня свинца в крови. Женщины, не имевшие в жизни беременности, отличаются в постменопаузальный период существенно более высоким уровнем свинца в крови, от женщин, имевших ранее беременность. Эта разница особенно выражена у них при курении табака. Ранний постменопаузальный период (около 4-х лет) характеризуется более высокими уровнями свинца в крови, чем последующие периоды. Таким образом, курение табака у пожилых женщин является фактором риска токсического действия свинца на ферментные системы клеток организма.