2.3. Эндокринная система новорожденного ребенка и факторы риска.

У здорового доношенного новорожденного ребенка гормональная система полностью сформирована и способна эффективно обеспечивать регуляцию функций, поддержание гомеостазиса и приспособление к меняющимся условиям среды. Как и гормональный статус плода, гормональные характеристики раннего неонатального периода влияют на состояние здоровья детей в первые годы жизни. Наиболее высокое содержание эстриола в тканях имеет место у плода и новорожденного первых часов жизни, затем концентрация гормона начинает снижаться. Эстриол повышает анаэробный гликолиз и угнетает иммунные реакции организма, поэтому низкая скорость снижения уровня эстриола способствует возникновению инфекционных заболеваний новорожденного. При быстром снижении в неонатальном периоде первоначально высокого уровня эстрогенов и ранней активации тестостеронсинтезирующей функции коры надпочечников адаптация новорожденного к условиям внеутробного существования более полноценна, что проявляется в приросте массы тела, большей скорости течения репаративных процессов, становлении дыхательной функции крови и ее кислотно-основного состояния, показателях липидного обмена и т.п. У новорожденного ребенка эстриол выводится из организма при конкурентных взаимоотношениях с билирубином, поскольку оба вещества для их экскреции требуют предварительной глюкуронизации. От скорости выведения эстриола, являющегося основным компонентом стероидных гормонов новорожденного, зависит частота и выраженность гипербилирубинемии новорожденных.

Высокий уровень прогестерона в пуповинной венозной крови новорожденного ребенка (в 3 раза выше, чем в крови матери) в течение первых дней постнатального периода снижается в 684 раза и с 5-го дня жизни прогестерон в моче ребенка не обнаруживается. В противоположность эстрогенам и прогестерону, уровень тестостерона в крови новорожденного в течение первых 3-х суток нарастает, после чего также начинает снижаться. Высокий уровень в крови новорожденного пролактина при резком снижении содержания эстрогенов и прогестерона ведет к возникновению в первые дни после рождения симптомокомплекса, называемого «гормональный половой криз» (увеличение грудных желез, появление у девочек слизистых и кровяных выделений из половой щели и др.).

Уровень кортизола, являющегося одним из основных адаптивных гормонов человека, в крови новорожденного зависит от выраженности стрессовых воздействий на плод во время родов. Повышение концентрации гормона у новорожденного по сравнению с плодом выявляется не только при неосложненных естественных родах, но в еще большей степени - при наложении акушерских щипцов или вакуум-экстрактора. Общая концентрация кортизола в крови новорожденного ребенка меньше, чем в крови матери, однако, в 5 раз более низкий уровень транскортина в крови ребенка обусловливает у него более высокий по сравнению с матерью уровень свободной от белка (активной) фракции кортизола. В первые часы и сутки после рождения уровень кортизола в крови снижается, однако с 5-6 суток вновь отмечается подъем концентрации гормона, что отражает возможность вовлечения надпочечников в адаптивные реакции новорожденного ребенка. Стрессовое повышение уровня кортизола в крови новорожденных в первые дни их жизни оказывает тормозящее влияние на тимус и обеспечивает формирование состояния, получившего название «антииммунологический стресс». Адаптивное значение такого состояния обусловлено ослаблением реакции организма на большое количество различных антигенных воздействий новой окружающей среды.

В пуповинной крови новорожденных содержание катехоламинов в 2-3 раза выше, чем в крови матери. Отмечаемый после рождения ребенка «всплеск катехоламинов» продолжается 12 часов и обусловлен родовым стрессом. При этом наименьшие уровни катехоламинов в крови выявляются после кесарева сечения, а наибольшие - при родах с применением инструментальных манипуляций. Играет роль в генезе «всплеска» и послеродовой стресс (влияние на новорожденного низкой температуры воздуха, временная гипоксия при переходе на легочное дыхание и гипогликемия). Увеличенный уровень катехоламинов способствует снижению секреции жидкости в легких и релаксации бронхов, ускорению становления дыхательной функции новорожденного. Под влиянием катехоламинов повышается утилизация организмом глюкозы и энергообеспечение за счет липидов, улучшается терморегуляция за счет повышения термогенеза и ограничения теплоотдачи. Уровень норадреналина в крови новорожденного ребенка считается наиболее информативным количественным показателем перенесенного во время родов стресса.

Более высокий, чем у взрослых, уровень концентрации альдостерона у новорожденного нарастает до 5-6 суток, отражая прекращение гемотрофного и начало лактотрофного питания, низкую чувствительность к гормону структур нефрона, изменения водно-солевого баланса, после чего начинается его постепенное снижение.

У здоровых доношенных новорожденных уровень соматотропина в крови в первые 2-5 дней повышается по сравнению с внутриутробным периодом, а затем начинает постепенно снижаться. Гипогликемия у новорожденного ребенка стимулирует секрецию этого гормона. Под влиянием гипоксии и, особенно, асфиксии в родах уровень соматотропина в крови ребенка резко уменьшается. Этот гормон играет роль в защите плода от гипоксии при патологии беременности и родов. Повышенный выброс соматотропина в кровь в первые сутки после рождения ребенка связан с перестройкой обменных процессов, протекающих в организме в это время. В первые дни имеет место усиленная мобилизация глюкозы и истощение ее запасов, организм переходит на использование жира в качестве энергетического источника. Являясь жиромобилизующим гормоном, соматотропин обеспечивает такую трансформацию метаболизма.

Содержание кортикотропина в пупочной крови новорожденного выше, чем у взрослого человека в 3-4 раза, в первые сутки происходит некоторое снижение уровня гормона, однако на протяжении нескольких месяцев его концентрация остается более высокой, чем в зрелом возрасте. Отличительной чертой новорожденного и ребенка до 1 года жизни является отсутствие типичных для взрослого человека циркадных ритмов секреции гормона, поскольку ритмообразующие структуры мозга и ритмическая активность секретирующих кортиколиберин ядер не сформированы.

У новорожденного ребенка в крови выявляются повышенные уровни вазопрессина и окситоцина. Осморегулирующая роль вазопрессина в период новорожденности крайне мала из-за низкой концентрирующей способности нефронов, вероятно повышенные уровни гормона необходимы для запуска созревания механизмов осморегуляции. Вместе с тем к 48 часам постнатальной жизни уровень вазопрессина приближается к значениям взрослого человека. Возможность слабого антидиуретического эффекта у новорожденного в значительной степени связана с действием на почки другого нейропептида - окситоцина. Использование у женщин экзогенного окситоцина для родостимуляции вызывает снижение образования мочи у плода и новорожденного, вплоть до водной интоксикации, и нарастание гипербилирубинемии у новорожденных. Риска развития гемолитической болезни у новорожденных является противопоказанием к использованию окситоцина для стимуляции родовой деятельности.

После рождения ребенка глюкоза перестает поступать в его кровь из организма матери, в организме новорожденного резко ускоряется утилизация глюкозы, что вызывает значительную гипогликемию, сохраняющуюся до 2 суток жизни. Организм новорожденного, в отличие от взрослых, способен переносить во много раз более низкие концентрации глюкозы в крови (до 1,1-0,55 ммоль/л), при которых у взрослого человека развивается глубокое коматозное состояние. Мощные гормональные перестройки в организме новорожденного, отчасти обусловленные гипогликемией, направлены на переход организма к использованию липидов как основного источника энергии. В первые минуты после рождения при сравнительно невысоком базальном уровне инсулина в крови вслед за пережатием пуповины имеет место «всплеск» концентрации глюкагона в крови новорожденного, очевидно, связанный с повышением уровня катехоламинов в родах. Второй подъем концентрации глюкагона (также на невысоком инсулиновом фоне) происходит между 1-м и 3-м днями жизни ребенка в период гипогликемии, когда в его организме снижаются запасы гликогена.

Избыточное питание в пре- и ранний постнатальный период онтогенеза является фактором риска для развития в последующем у детей и взрослых ожирения, сахарного диабета, гиперлипопротеинемии и атеросклероза. Повышенные уровни инсулина и утилизации глюкозы, создающиеся в критические периоды дифференцировки мозга, способны необратимо изменять границы функционального диапазона и возникновения толерантности центров гипоталамического контроля метаболизма глюкозы.

Для приспособительных реакций новорожденного ребенка к новым условиям среды важное значение имеют тиреоидные гормоны, обеспечивающие не только регуляцию всех видов метаболизма, но также дифференцировку и развитие головного мозга. Спустя 30 минут после рождения относительно низкие уровни трийодтиронина в крови новорожденного начинают повышаться и к 24-48 часам после рождения устанавливается максимум концентрации гормона. В этот период возрастает и секреция гипофизом тиреотропина. Высокие концентрации трийодтиронина сохраняются в крови ребенка до 5 суток, а к 14 суткам содержание гормона снижается до уровней взрослого человека. Возрастает после рождения и концентрация тироксина, однако ее прирост менее выражен и начинается спустя 2 часа. Эти изменения концентрации тиреоидных гормонов в крови новорожденного отражают вполне сформировавшуюся у него реактивность гипоталамо-тиреоидной системы и обусловлены родовым и послеродовым стрессом.

Широко распространенная по многим регионам страны йодная недостаточность у беременной женщины, плода и новорожденного из-за низкого содержания йода в воде и пище вызывает у ребенка стойкие, часто необратимые нарушения развития мозга, что требует постоянной пищевой коррекции недостаточности с помощью йодированной соли или сахара.

У детей в период новорожденности содержание в крови кальцитонина в 10 раз выше, чем у взрослого человека, концентрация гормона продолжает нарастать в течение первых 48 часов, а затем постепенно уменьшается. Прекращение трансплацентарного поступления кальция в организм новорожденного и высокие уровни кальцитонина, способствующего отложению минерализованного кальция в костях, вызывают ко 2-м суткам после рождения гипокальциемию. Следствием последней является постепенное нарастание содержания в крови ребенка паратирина со 2-х суток, тогда как уровень гормона в крови непосредственно после рождения - низкий. С 3-5 дня после рождения в крови ребенка повышается и уровень третьего кальцийрегулирующего гормона - кальцитриола, обеспечивающего всасывание кальция в кишечнике. Таким образом, кальцийрегулирующие гормоны, как и другие эндокринные регуляторы метаболизма новорожденного, характеризуются в онтогенезе четкой гетерохронностью вовлечения в поддержание гомеостазиса.

Перинатальный стресс. Стресса у женщины в период беременности оказывает влияние на особенности реактивности стресс-реализующих систем потомства. Так, у детей и взрослых, родившихся от матерей, перенесших во время беременности, но до родов, стресс, ослаблена биологическая и поведенческая адаптация к действию на организм стрессорных факторов среды. Одним из факторов, обуславливающих такое следствие стресса у беременных, является поступление плоду в критический период созревания гипоталамо-гипофизарной системы избыточных количеств кортизола, нарушающих созревание моноаминергических систем гипоталамуса и снижающих у ребенка функциональную активность этой стресс-реализующей системы. Вместе с тем, состояние стресса беременной женщины ускоряет развитие легких и формирование секреции сурфактанта у плода, что обусловлено метаболическими и морфогенетическими эффектами материнских глюкокортикоидов. Назначение женщинам перед преждевременными родами глюкокортикоидной терапии ведет к резкому снижению числа случаев легочного дистресс-синдрома и смертности новорожденных. При этом также снижается частота случаев открытого боталлова протока и некротизирующего энтероколита у детей. В связи с этим рекомендуется применение кортикостероидов женщинам, находящимся в родах, если возраст плода составляет 24-34 недели.

Роды являются мощным стрессом не только для организма женщины, но и для рождающегося ребенка. Сравнение становления гормональных систем у новорожденных, родившихся при нормальных родах и извлеченных путем кесарева сечения, выявило ряд различий в их гормональном статусе. Так, в процессе нормальных родов у ребенка отмечена активация гипофизарно - надпочечниковой системы, в первые часы жизни - гипофизарно-тиреоидной системы, в первые дни жизни - соматотропной функции гипофиза. У извлеченных путем кесарева сечения детей в первые часы их жизни имела место активация и гипофизарно-надпочечниковой, и гипофизарно-тиреоидной систем, что могло вызывать у них функциональное истощение аденогипофиза.

Перинатальный стресс, гормоны и половая дифференциация мозга. В перинатальном периоде онтогенеза формируются начальные признаки дифференциации мозга, определяющие в последующем половые особенности нейроэндокринного контроля секреции гонадотропинов и сексуального поведения человека. При этом превращение андрогенов в эстрогены, происходящее в тканях мозга, является необходимым для дифференцировки гипоталамического центра регуляции циклической секреции гонадотропинов. Дифференциация мужского полового поведения у человека может отчасти осуществляться и непосредственно андрогенами. Маскулинизация и (или) дефеминизация развивающегося мозга андрогенами сопряжена с увеличением концентрации норадреналина и дофамина в гипоталамусе. Норадреналин является важнейшим индуктором половой дифференциации мозга. Увеличение концентрации норадреналина в гипоталамусе новорожденных под воздействием неонатальных андрогенов обусловлено образующимися в мозге катехолэстрогенами - продуктами метаболизма андрогенов в центральной нервной системе. Наибольшей, возможно исключительной, способностью дефеминизировать (маскулинизировать) развивающийся мозг ребенка обладает катехолэстроген 4-гидроксиэстрадиол-17b. Эффекты этого гормонального метаболита аналогичны влиянию искусственного введения андрогенов в неонатальном периоде. Таким образом, для половой дифференцировки мозга по мужскому типу необходимо совместное влияние на него андрогенов и катехоламинов.

Перинатальный, чаще материнский стресс, является мощным фактором риска, нарушающим половую дифференцировку мозга. Статистические исследования мужчин, родившихся в Германии во время второй мировой войны, показали, что преобладающее большинство гомосексуалистов родилось во время стрессорного 1945 года или сразу же после окончания войны. При опросе равного числа гомо- би- и гетеросексуальных мужчин одинакового возраста оказалось, что достоверно большее число пренатальных стрессов имело место у гомо- и бисексуальных мужчин, матери которых подвергались жестокому изнасилованию, физическим конфликтам с партнером, переживали сильный страх, утрату близких. Никто из матерей гетеросексуальных мужчин не подвергался выраженным стрессам. Таким образом, пре- или перинатальный стресс могут быть одним из этиологических факторов развития половых отклонений в последующей жизни.

В механизме стрессорных нарушений половой дифференцировки мозга ребенка решающую роль играют изменения содержания в его ткани катехоламинов, при этом для нейроэндокринной системы мужского плода или новорожденного стресс представляет значительно большую опасность, чем для женского. Так, под влиянием перинатального стресса происходит истощение содержания норадреналина в гипоталамусе новорожденного, что ведет к значительному уменьшению содержания в плазме крови лютропина и тестостерона. Угнетающее влияние стресса на секрецию гонадотропинов и тестостерона у новорожденного может быть связано с повышением продукции b-эндорфина и кортиколиберина в гипоталамусе. В опытах на беременных животных показано, что введение им в кровь экзогенного тестостерона в конце беременности предотвращает стрессорное нарушение половой дифференцировки сексуального поведения у потомства. Стрессорное истощение резервов катехоламинов в гипоталамусе при перинатальном стрессе нарушает эстроген-рецепторное связывание, образование в мозге катехолэстрогенов, и приводит к ослаблению процесса маскулинизации у самцов или феминизации у самок.

Последствия перинатального влияния алкоголя и наркотических средств. Изменение чувствительности клеток-эффекторов у плода и новорожденного к гуморальным агентам в период функциональной дифференцировки клеточных ответов, т.е. в критический период онтогенеза, проявляется не только к гормональным факторам, но и многим экзогенным веществам. Прием беременной или кормящей матерью алкоголя или наркотиков обеспечивает поступление этих веществ плоду или новорожденному. При этом в перинатальном онтогенезе формируются два рода явлений. Во-первых, повторные приемы этих веществ постепенно приводят к явлению толерантности к наркотическому препарату. В опытах на животных показано, что введение в организм опиата в пренатальном периоде вызывает в последующем у молодого животного ослабление или даже отсутствие анальгезирующего эффекта морфина. У детей, родившихся у пьющих алкоголь матерей, существенно ускоряется формирование активности алкоголь-дегидрогеназы в печени, что повышает их толерантность к алкоголю. Во-вторых, при частом перинатальном воздействии алкоголя или наркотиков у ребенка значительно быстрее, чем у взрослого человека формируется состояние алкогольной или наркотической зависимости. Изменения чувствительности к наркотическим веществам и формирование зависимости организма от них во многом связаны с происходящими в организме нейрогуморальными перестройками - изменениями синтеза и секреции медиаторов (ацетилхолина, серотонина, дофамина), модуляторов (эндорфинов и энкефалинов), гормонов (вазопрессина, окситоцина, кортикостероидов, паратирина). Алкоголь и наркотики, помимо специфического влияния на процессы метаболизма, действуют как стрессоры, стимулируя гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему. Таким образом, быстрое формирование наркотической или алкогольной зависимости в детском возрасте, наряду с повышением толерантности к этим веществам приводит к потребности увеличения дозировок наркотических веществ или алкоголя, что является одним из основных механизмов развития детской наркомании или алкоголизма.

В то же время, выраженная острая алкогольная интоксикация кормящей матери, ведет к поступлению значительных количеств алкоголя новорожденному ребенку, вызывает у него угнетение всех звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, ослабление адаптивных реакций организма, снижение толерантности к мышечным нагрузкам. В экспериментах на животных показано, что поступление в организм алкоголя в раннем постнатальном периоде нарушает функцию гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, что сопровождается пониженными уровнями Т₃ и Т₄ в крови. Введение в организм новорожденных животных алкоголя не сказывается в период новорожденности на содержании в гипоталамусе норадреналина, дофамина и серотонина, но при достижении этими животными зрелого возраста содержание в гипоталамусе указанных медиаторов оказывается существенно повышенным, по сравнению с животными, не подвергавшимися неонатальному воздействию алкоголя. Таким образом, последствия перинатального влияния алкоголя могут проявляться спустя длительный период времени.

Стресс и эндокринная система в раннем возрасте. В условиях хирургического стресса, вызванного грыжесечением или аппендэктомией, у грудных детей в крови резко повышаются уровни кортикотропина и кортизола, хотя корреляции между содержанием этих гормонов не отмечено. В то же время увеличение у них концентрации в крови бета-эндорфина коррелирует с повышенным уровнем кортикотропина. У грудных детей при хирургическом стрессе повышено содержание в крови вазопрессина, что не связано с наличием в организме осмотических или гемодинамических стимулов. Спустя сутки после оперативного вмешательства концентрации этих гормонов нормализуются.

Другие факторы риска. Недостаточное пребывание детей раннего возраста на воздухе, приводящее к дефициту воздействия солнечной радиации на кожу ребенка, вызывает нарушение образования в ней кальциферола и, в конечном счете, кальцитриола в почках, что может сопровождаться возникновением рахита. Нарушает нормальный процесс развития скелета и мышечной ткани у детей гипокинезия, чаще всего связанная с интенсивным пеленанием грудных детей или запретами на подвижные игры в раннем детстве, при этом у детей обнаруживаются сниженные уровни соматотропина, кальцитонина и кальцитриола в крови.