2.2. Эндокринная система плода и факторы риска.

Развитие плода происходит в условиях, когда многие жизненно важные функции - дыхание, питание и экскреция - обеспечиваются плацентой. Нарушение функций плаценты, вызывающее ограничение снабжения плода кислородом и пластическими материалами, как это случается при стрессе беременных, а также изменения кровообращения плода и гипоксемия под влиянием материнских стрессорных гормонов, нередко ведут к рождению детей со сниженными ростом и массой тела. Рост эмбриона и плода в течение основной части внутриутробного развития регулируется тканевыми ростовыми факторами преимущественно аутокринной и паракринной природы. У плода имеет место и гормональная модуляция метаболических процессов, взаимосвязанная с его питанием и необходимая для роста и развития плода. Температура плода регулируется материнским обменом веществ, а термогенез тканей поддерживается на относительно стабильном базальном уровне. Эндокринный контроль метаболических процессов и функций плода осуществляется частично за счет плацентарного переноса материнских гормонов, но преимущественно за счет продукции гормонов в самой плаценте. Последние оказывают метаболические и функциональные эффекты, как на материнский организм, так и на плод.

Перенос гормонов матери через плаценту. Способность гормонов проникать через плацентарный барьер зависит от их молекулярного веса, растворимости в липидах и способа рецепторного связывания, зависящего от химической структуры молекулы гормона. Плацента более проницаема для растворимых в липидах гормонов, но проницаемость для них уменьшается с увеличением их молекулярного веса. Поэтому, стероидные гормоны матери с разной интенсивностью проникают через плацентарный барьер к плоду. Плацента имеет ограниченную проницаемость к тиреоидным гормонам. Плацента непроницаема для большинства полипептидных и крупномолекулярных материнских гормонов. Среди гормонов, которые не могут проникать через плацентарный барьер - гипоталамические либерины (за исключением тиреолиберина) и соматостатин, гормоны передней и задней доли гипофиза, инсулин, глюкагон, паратирин, кальцитонин и ренин. Поскольку изучение гормональных характеристик у нормального здорового плода человека, а иногда и у новорожденного, представляет вполне понятные технические и морально-этические трудности и не всегда осуществимо из-за инвазивности и травматичности методик, при изложении материала в ряде случаев необходимо опираться на результаты исследований у экспериментальных животных, отдельные особенности эндокринной регуляции функций у которых сопоставимы с человеком (например, у овцы).

Собственная эндокринная система плода. Несмотря на то, что эндокринные структуры к концу внутриутробного развития плода хорошо развиты, эндокринная система плода до момента рождения играет значительно меньшую роль в общей системе регуляции его функций, чем это имеет место в зрелом возрасте. Это связано с тем, что регуляция функций плода достаточно эффективно обеспечивается материнским организмом и гормонами плаценты. Однако у плода имеются и отличительные особенности адаптационных реакций собственных структур эндокринной системы.

Нейроэндокринная система. Гипоталамо-гипофизарный комплекс. Эмбриональный гипоталамус начинает дифференцироваться из переднего мозга в течение первых недель внутриутробной жизни и к 12 неделе уже довольно хорошо развит. С 6-8 недели внутриутробного развития в гипоталамусе могут выявляться гонадолиберины, тиреолиберин, дофамин, норадреналин и соматостатин. С 8-10 недель беременности гипоталамус плода уже содержит значительные количества либеринов. С 14-й недели вполне дифференцированными и развитыми выявляются супраоптическое и паравентрикулярное ядра, в их нейронах появляется нейросекрет. Гипофиз плода человека эмбриологически неизменен до 11-12 недель. Первичное сплетение гипофизарной портальной кровеносной системы развивается к 14-15 неделе, а постоянство первичного и вторичного сплетений сосудистой системы устанавливается к 19-21 неделям. К 8-10 неделе внутриутробного развития в ткани гипофиза выявляются соматотропин, фоллитропин, лютропин, тиреотропин, кортикотропин, пролактин, окситоцин, вазотоцин и вазопрессин. С этого времени концентрация гормонов в гипофизе прогрессивно увеличивается, их содержание в сыворотке крови плода достигает пика к середине беременности, после чего постепенно снижается до момента рождения.

Поскольку концентрация аденогипофизарных гормонов в крови плода в первом триместре беременности низка, их синтез и секреция также считаются в это время низкими. В течение второго триместра - происходит созревание гипоталамуса и становление портальной гипофизарной сосудистой системы, в результате чего гипоталамические пептиды стимулируют поступление в кровь плода больших количеств гипофизарных гормонов, что характерно для середины срока беременности.

В течение третьего триместра секреция гормонов аденогипофиза у плода значительно снижается, частично благодаря созреванию системы обратной связи в регуляции функции аденогипофиза. Кроме того, снижение секреции гормонов может быть связано с созреванием ингибиторной электрической активности неокортекса и его тормозного влияния на гипоталамус в последней трети беременности. Низкие концентрации сывороточных соматотропина и тиреотропина у анэнцефалических плодов указывают, что секреция гормонов аденогипофиза зависит от активности гипоталамуса плода. Влияет ли на гипофизарную секрецию гормонов у плода продукция нейропептидов плацентой или тканями плода не ясно. Позднее увеличение концентрации пролактина в сыворотке крови плода не связано с гипоталамической нейросекрецией пролактолиберина, так как содержание сывороточного пролактина в крови нормальных и анэнцефалических новорожденных одинаково. Увеличение пролактина в сыворотке крови плода может быть связано с прогрессивным ростом в крови концентрации эстрогенов. Повышенные уровни пролактина в крови плода и новорожденного обусловлены гипертрофией гипофиза за счет пролактинсинтезирующих клеток. Пролактин влияет на обмен фосфолипидов в организме плода и в связи с этим обеспечивает полноценное формирование легочного сурфактанта.

Нейрогипофиз плода. Аргинин-вазопрессин выявляется в нейрогипофизе плода человека уже на 10-12 неделе беременности. К 40 неделям его концентрация составляет около 20% содержания в гипофизе взрослого. Содержание окситоцина в гипофизе плода превышает концентрацию вазопрессина с 15-19 недель, и отношение вазопрессин/окситоцин прогрессивно снижается. Секреция вазопрессина начинается с середины беременности, а механизмы регуляции его секреции созревают у плода лишь в течение третьего триместра. Реакция прироста секреции вазопрессина на гипертоничность крови и дегидратацию у новорожденных ягнят уже сопоставима с реакцией взрослых особей. У них также выявлено повышение секреции вазопрессина в ответ на гипоксию, даже более выраженное, чем у взрослых. Этот гормон уменьшает у плода частоту сердечных сокращений, независимо от нервных механизмов, что свидетельствует в пользу роли вазопрессина как стрессорного гормона плода, необходимого для поддержания сердечно-сосудистого гомеостазиса. В последнем триместре беременности аргинин-вазопрессин уже может оказывать влияние на функцию почек: небольшие количества этого гормона, введенные в кровь плода, снижают скорость образования мочи и повышают ее осмолярность за счет уменьшения клиренса осмотически свободной воды. Однако, большие количества вазопрессина при таком введении могут вызывать диуретический эффект, благодаря прессорному действию гормона. Незрелая почка менее чувствительна к аргинин-вазопрессину и поэтому осмолярность мочи при максимальной стимуляции реабсорбции воды вазопрессином меньше у незрелых, чем у зрелых плодов. Вместе с тем и зрелые плоды вследствие невысокой чувствительности структур нефрона к вазопрессину не могут образовывать мочу значительно более гипертоничную, чем плазма крови.

В гипофизе и эпифизе плода человека, так же как в эпифизе ряда взрослых млекопитающих, включая человека, выявляется аргинин- вазотоцин - гормон, характерный для домлекопитающих позвоночных. Аргинин-вазотоцин присутствует в гипофизе человека только в течение внутриутробной жизни, исчезает в неонатальный период, что может служить примером того, что онтогенез повторяет филогенез. Роль аргинин-вазотоцина у плода не ясна, но базальная его концентрация в плазме крови у плода овцы в последнем триместре приближается к уровням вазопрессина и окситоцина. Как аргинин-вазопрессин, так и аргинин-вазотоцин подавляют образование жидкости в легких плода и клиренс свободной воды в почках. Вазопрессин также может снижать транспорт воды через мембраны амниона. Таким образом, вазопрессин и аргинин-вазотоцин обеспечивают в процессе развития плода задержку воды в организме, подавляя ее ток через плаценту и потери в амниотическую жидкость, а также потери воды через легкие и почки плода.

Железы, регулируемые аденогипофизом. Эмбриогенез желез, регулируемых гипофизом, включая щитовидную железу, гонады, надпочечники, завершается к 10-12 неделям беременности и с этого времени они функционально значимы.

Щитовидная железа может концентрировать иодиды, синтезировать иодтиронины с 9-10 недели и в это время она содержит коллоид с тиреоглобулином - депонированную форму тиреоидных гормонов. Уровень тиреотропина и, соответственно, тиреоидных гормонов в крови эмбриона относительно низкий до середины беременности. В 24-28 недель внутриутробного развития уровень тиреотропина, как и других аденогипофизарных гормонов, в крови плода резко повышается, после чего постепенно уменьшается до момента родов. Вследствие повышения уровня тиреотропина прогрессивно возрастает секреция гормонов щитовидной железой и концентрация тироксина в крови плода. При рождении ребенка под влиянием родового стресса происходит резкое освобождение в кровь тиреотропина, трийодтиронина и тироксина, однако концентрации этих гормонов уменьшаются в течение первых недель после рождения. Для плода к концу внутриутробного развития характерным является относительное гипертиреоидное состояние, функциональное назначение которого состоит в подготовке организма к терморегуляторным установкам внеутробного существования после рождения. Резкая гормональная активация, происходящая при рождении, видимо, стимулируется охлаждением родившегося ребенка.

Половые железы. Структурные элементы и функционирующие клетки Лейдига, способные секретировать тестостерон, выявляются уже у 6-недельного эмбриона. Существует тесная корреляция между концентрацией хорионического гонадотропина, числом рецепторов к этому гормону в яичках и содержанием тестостерона в плазме крови эмбриона (Рис.2-2).

Возрастающая под влиянием хорионического гонадотропина продукция тестостерона яичками плода обеспечивает в критический период раннего эмбриогенеза индуцирование мужской половой дифференцировки.

Тестикулярный андроген плода, продуцируемый автономно, или под воздействием стимуляции плацентарным и/или гипофизарным гонадотропином плода, способствует развитию внешних гениталий по мужскому типу дифференцировки. Кроме того, яички плода образуют ингибитор дифференцировки мюллеровских протоков, так называемый мюллеровский ингибиторный фактор (МИФ). Этот гликопротеидный гормон, вызывает у мужских плодов регрессию эмбриональных мюллеровских протоков. Яичник морфологически становится вполне различимым с 7-8 недель внутриутробной жизни, однако, нет доказательств возможности продукции эстрогенов яичником плода в это время. Вообще секреция гормонов яичника плода играет малую роль в половой дифференцировке. Так, у женских или безгонадных плодов, вульфовские протоки регрессируют в отсутствии тестикулярных андрогенов и нормальное женское развитие мюллеровских протоков и наружных гениталий происходит в отсутствие тестикулярного МИФ.

Уровень гонадотропинов в крови у женских плодов выше, чем у мужских, возможно благодаря более мощной обратной связи регуляции у последних из-за высоких уровней тестостерона в крови. Гонадотропины плода необходимы для полноценной дифференцировки яичек и яичников. Так, плоды анэнцефалы с низкими уровнями циркулирующих гонадотропинов имеют в 15-20 недель соответствующую возрасту секрецию тестостерона, обусловленную нормальной концентрацией хорионического гонадотропина. Но в то же время эти плоды отличаются уменьшенным числом клеток Лейдига, гипоплазией наружных гениталий и частыми случаями неопущения яичка к моменту рождения. Мужские плоды с врожденной гипофизарной недостаточностью имеют недоразвитый пенис. Хотя развитие фолликулов в яичниках относительно мало зависит от гонадотропинов, анэнцефалические плоды женского пола отличаются уменьшенным числом фолликулов в яичниках.

Надпочечники плода. Стероидогенез имеет место в надпочечниках плода с 6-8 недели беременности. Тем не менее, эти железы плода находятся в относительном бездействии до созревания гипофизарной портальной сосудистой системы и активации гипоталамо-аденогипофизарной системы плода. Последнее происходит в течение второго триместра и к середине беременности размер надпочечников плода превышает размер почек. Фетальная кора надпочечников состоит из 2-х зон:

1) уникальной для плода внутренней фетальной зоны, занимающей 80% железы. Именно масса этой зоны обуславливает огромный объем надпочечника плода. 2) наружной дефинитивной или взрослой зоны, из которой формируется кора надпочечников взрослого организма.

Фетальная зона образует сульфат дегидроэпиандростерона (СДЭАС), а дефинитивная зона образует и секретирует кортизол. В течение беременности концентрация в плазме плода СДЭАС и кортизола постепенно нарастает. Во втором триместре беременности продукция кортизола дефинитивной зоной начинает регулироваться кортикотропином. Секреция СДЭАС фетальной зоной стимулируется кортикотропином и хорионическим гонадотропином, образуемом в наибольших количествах в первой половине беременности. После родов фетальная зона быстро подвергается инволюции и исчезает к первому году жизни. Параллельно регрессии фетальной зоны идет на убыль и уровень СДЭАС в крови. К третьему триместру надпочечник плода начинает выявлять признаки синтеза и секреции альдостерона, концентрация которого в крови постепенно нарастает и в предродовой период становится выше, чем у взрослого человека.

СДЭАС плода является ключевым предшественником синтеза эстрогенов плацентой. Кортизол плода: 1) способствует развитию и созреванию различных ферментных систем печени; 2) способствует созреванию бета-клеток островков поджелудочной железы; 3) способствует процессу замены фетального типа гемоглобина на взрослый (А) тип; 4) обеспечивает клеточную дифференцировку II типа альвеолярных эпителиоцитов и стимулирует синтез сурфактантов, необходимых для полноценного созревания легких; 5) повышает устойчивость плода к гипоксии в родовом процессе; 6) стимулирует формирование мозгового вещества надпочечников и синтез катехоламинов.

Созревание системы супрагипоталамического нервного контроля и гипофизарной контролирующей системы обратной связи для модулирования функций щитовидной железы, гонад и надпочечников происходит в течение третьего триместра беременности и первых недель постнатальной жизни.

Мозговое вещество надпочечников образуется у плода с 10-й недели беременности, но остается относительно незрелым до ее конца. Катехоламины (как норадреналин, так и адреналин) могут быть обнаружены в мозговом веществе надпочечников с 10-15-й недели беременности, и их концентрация в железе прогрессивно растет до момента рождения. Анатомическая близость локализации мозгового и коркового вещества надпочечников, внутриорганные анастомозы кровеносных и лимфатических сосудов обеспечивают высокие местные концентрации глюкокортикоидов в мозговом веществе, необходимые для синтеза катехоламинов.

Способность секретировать адреналин определяется внутриутробным созреванием надпочечников плода и развитием их адренергической иннервации. Норадренергические клетки мозгового вещества надпочечников плода могут непосредственно реагировать на гипоксию увеличением секреции норадреналина задолго до созревания спланхнической иннервации. Катехоламины плода также являются стрессорными гормонами. Так, в эксперименте у плода овцы норадренергический ответ на асфиксию возникает в ранние стадии беременности, но резко уменьшается перед рождением. Стимулируемая ЦНС адреномедуллярная секреция катехоламинов в ответ на асфиксию плода опосредуется спланхническими нервами и созревает перед его рождением. Базальный уровень адреналина, норадреналина и дофамина в плазме крови плода человека выше в начале третьего триместра и прогрессивно снижается со сроком беременности. Уровень катехоламинов в плазме крови плода резко повышается в родах, отражая полноценность стрессорной реакции его организма.

Эндокринные железы и ткани, нерегулируемые аденогипофизом.

Эндокринная ткань поджелудочной железы. Поджелудочная железа выявляется у плода человека с 4 недели беременности и с 7-10 недель начинает синтезировать проинсулин, инсулин и глюкагон. К середине беременности содержание в поджелудочной железе инсулина и глюкагона достигает уровней взрослого человека. К концу беременности содержание инсулина в крови плода превышает показатели взрослого человека в 5-6 раз, отражая высокие потребности растущего организма в гормоне. Инсулин считается главным анаболическим гормоном плода. Во второй половине беременности уровень инсулина в крови плода меняется в зависимости от степени его гликемии. Гормон обеспечивает синтез протеинов и липидов, транспорт аминокислот и К+ через клеточные мембраны. Реакция секреции глюкагона на изменения уровня глюкозы в крови у плода ослаблена; гипергликемия не подавляет секрецию и не снижает уровень глюкагона в плазме крови плода, а острая гипогликемия не вызывает секреции глюкагона. Ткань поджелудочной железы плода также богата соматостатином и тиреолиберином.

Ослабленные ответы секреции глюкагона и инсулина поджелудочной железы плода на уровень гликемии связаны с еще невысокой способностью клеток ее островков генерировать цАМФ и/или с быстрой деструкцией цАМФ фосфодиэстеразой. Механизмы адренергического рецептор-обусловленного ингибирования секреции инсулина у плода и стимуляции освобождения глюкагона не изменены перед рождением, также как и ингибиторные эффекты простагландинов на глюкозостимулированную секрецию инсулина.

Глюкозный контроль секреции инсулина и глюкагона относительно быстро созревает в неонатальный период, как у недоношенных, так и доношенных новорожденных детей. Таким образом, ослабленная панкреатическая реакция на сдвиги глюкозы является скорее вторичной к относительно стабильному уровню глюкозы в сыворотке крови плода, поддерживаемому плацентарным транспортом глюкозы матери, чем обусловленной временной задержкой процесса созревания панкреатического островка.

Кальцийрегулирующие гормоны (система паратирин-кальцитонин-витамин Д). Околощитовидные железы формируются из третьего и четвертого жаберных карманов к 4-5 неделе беременности. Третий карман формирует тимус и нижние околощитовидные железы, а четвертый - верхние околощитовидные железы. Из пятого кармана образуются парные ультимобрахиальные (краеплечевые) тела, которые внедряются в щитовидную железу в процессе эмбриогенеза и развиваются как кальцитонин-секретирующие «К» клетки. Околощитовидные железы развиваются во внутриутробном периоде между 5 и 12-14 неделями, после рождения они выявляются в диаметре 1-2 мм, тогда как железы взрослого имеют размеры 2-5 мм х3-8мм. Перед рождением околощитовидные железы плода содержат массу неактивных главных клеток и мало переходных главных клеток с секреторными гранулами. Околощитовидные железы плода синтезируют паратирин-родственный протеин (ПТРП), который проявляет подобное паратирину (ПТ) гиперкальциемическое действие. Так, плод овцы может увеличивать концентрацию ПТ в сыворотке крови в ответ на снижение в ней концентрации Са²⁺, вызванное введением комплексона - двунатриевой соли этилендиаминтетраацетата. «К» клетки являются наиболее зрелыми в неонатальной щитовидной железе и содержание кальцитонина в них высокое. Плод овцы в третьем триместре также способен отвечать на инфузию Са²⁺ приростом уровня кальцитонина сыворотки, что свидетельствует о созревании системы регуляции секреции кальцитонина в этот период внутриутробного развития.

Плод человека перед родами имеет низкую концентрацию ПТ в крови и относительно высокое содержание в ней кальцитонина. Ответ ПТ на гипокальциемию редуцирован, что связано с высокой концентрацией общего и ионизированного кальция, поддерживаемой в крови плода активным плацентарным транспортом из крови матери. Высокий уровень сывороточного Са²⁺ плода подавляет паратиреоидную функцию и стимулирует секрецию кальцитонина, что облегчает кальций-фосфорные отложения в кости плода. Уровень витамина D у плода определяется, главным образом, трансплацентарным поступлением из крови матери, и свободная его концентрация в крови плода одинакова с кровью матери. Однако, почки плода способны к 1-гидроксилированию 25-гидроксивитамина D , т.е. из 25(ОН)D в активную форму 1,25(ОН)₂D. Более того, плацента содержит не только специфические рецепторы к 1,25(ОН)₂D, но и витамин D-зависимый кальций-связывающий протеин. ПТРП стимулирует 1-гидроксилирование 25(ОН)D в почках плода, и оба гормона: 1,25(ОН)₂D и ПТРП видимо включаются в регуляцию плацентарного транспорта Са²⁺ к плоду. Таким образом, ПТ плода и/или активный витамин D поддерживают высокие концентрации Са²⁺ в его крови через плацентарный транспорт, а высокий уровень кальцитонина плода обеспечивает кальцификацию его костей.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Почечная активность ренина выше у плода, чем у взрослого человека, и выше в крови пуповины плода (18 недель гестации), чем у доношенного ребенка. После рождения активность ренина плазмы у ребенка постепенно уменьшается, достигая уровня взрослого человека не ранее 6-9 лет. Снижение с возрастом у детей активности ренина плазмы крови коррелирует с уменьшением внутрипочечного образования ренина и содержанием мРНК ренина. На ранних стадиях развития ренин-продуцирующие клетки выявляются в стенках внутрипочечных сосудов на всем протяжении их ветвей, позднее они собираются в юкстагломерулярный регион. Ангиотензин-2 действует у плода в ранние периоды развития предпочтительно на постгломерулярном уровне, регулируя почечный кровоток, повышая фильтрационную фракцию и поддерживая скорость клубочковой фильтрации. Эти данные свидетельствуют о том, что ренин-ангиотензиновая система и ангиотензин-превращающий фермент функционально полноценны у детей уже с момента рождения, но локализация секреторных клеток и скорость секреции в процессе онтогенеза меняются, что ведет к изменениям концентрации в плазме ангиотензина-2. У плода к концу гестационного периода и у новорожденного активность ренин-ангиотензиновой системы меняется под влиянием многих факторов, подобно взрослым (Табл.2-2), что отражает полноценность вовлечения этой системы в адаптивные процессы организма. Концентрация альдостерона в плазме крови у доношенных детей повышена, по сравнению с взрослым человеком, и остается такой в течение первого месяца жизни. В неонатальном возрасте не выявляется корреляция между активностью ренина плазмы крови и концентрацией в ней альдостерона, что свидетельствует о том, что ангиотензин-2 не является основным регулятором секреции надпочечниками альдостерона в ранние периоды жизни. Концентрационное отношение К/Na в моче значительно ниже у плода перед родами по сравнению с новорожденными детьми, что может быть связано с частичной нечувствительностью к альдостерону проксимальных отделов канальцев почек. Плоды в предродовой период с высокой концентрацией альдостерона в плазме крови имеют склонность к экскреции высоких количеств Na с мочой, что отражает недостаточную зрелость альдостерон-чувствительных структур канальцев нефрона. Таким образом, перинатальный и ранний постнатальный периоды характеризуются физиологическими первичным гиперренинизмом и вторичным альдостеронизмом. Биологическая целесообразность этих возрастных особенностей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы обусловлена необходимостью гормональной стимуляции процесса созревания ион-транспортирующих систем канальцев нефрона.

Атриопептид. К третьему триместру беременности в крови плода выявляются невысокие концентрации атриопептида. При этом имеет место положительная корреляция между концентрацией предсердного гормона в плазме крови и скоростью тока мочи. Введение в кровь плода и взрослого человека экзогенного атриопептида вызывает у них сопоставимые по выраженности диурез и натриурез, что свидетельствует о значимости атриопептида плода для регуляции гомеостазиса.

Таблица2-2.

Факторы, меняющие активность РАС у плода и новорожденного

Повышают Снижают

Недоношенность Объемные нагрузки

Фуросемид Индометацин

Кровотечение Фенилэфрин

Гипотензия Кортизол

Гипоксемия Вазопрессин

Стеноз аорты Положение лежа

Обменное переливание Обменное переливание

(забор крови) (введение крови)

Вертикальное положение

Эндокринная система, свойственная только плоду.

Имеется несколько гормональных систем, характерных только для плода, например, парааортальная хромаффинная система, промежуточная доля гипофиза и др.

Промежуточная доля гипофиза у плода. У плода человека к середине срока беременности отчетливо выражена промежуточная доля гипофиза. Ее клетки начинают исчезать перед рождением и полностью отсутствуют во взрослом гипофизе человека. Главные секреторные продукты промежуточной доли это a-меланотропин и b-эндорфин, происходящие при расщеплении проопиомеланокортина. В передней доле гипофиза молекула последнего при расщеплении является источником кортикотропина и b-липотропина. У плода человека концентрация a-меланотропина прогрессивно снижается с увеличением внутриутробного возраста. Значение этих пептидов для плода мало известно, считают, что a-меланотропин способствуют активации надпочечников плода и процессу его роста.

Экстрагипоталамическая продукция нейропептидов. У плода гипоталамические нейропептиды сосредоточены, главным образом, в тканях плаценты, кишечника и поджелудочной железы. Концентрации тиреолиберина, кортиколиберина и соматостатина в крови человека повышена в неонатальном периоде и значительные количества тиреолиберин-подобного нейропептида выявлены в неонатальной поджелудочной железе. Таким образом, эндокринное происхождение этих пептидов у человека в неонатальном периоде считается доказанным.

В последнем периоде беременности у плода имеет место общая тенденция к гиперсекреции гипофизарных гормонов: соматотропина, тиреотропина, кортикотропина, лютропина и фоллитропина. Механизм гиперфункции аденогипофиза у плода не ясен. Незрелость ингибиторных эффектов высших отделов ЦНС предположена как причина гиперпродукции соматотропина, незрелость механизма отрицательной обратной связи играет роль в избыточной продукции тиреотропина и гонадотропинов, а, возможно, и для кортикотропина. Экстрагипоталамические нейропептиды являются модуляторами секреции аденогипофизарных гормонов у плода.

Тканевая трансформация гормонов у плода. Плацента проницаема для стероидных гормонов, но содержит изомеразу, которая может превращать большую часть кортизола, транспортируемого из крови матери, в неактивный кортизон. Кроме того, хотя многие ткани взрослого организма способны превращать кортизон в кортизол, ткани плода этой способности лишены на протяжении всего внутриутробного периода. Таким образом, большая часть кортизола, переносимого через плаценту, инактивируется в ней или в тканях плода. Это предотвращает избыточный анаболический эффект у плода и минимизирует влияние кортизола на преждевременное развитие плода и его половое созревание. Указанный механизм инактивации кортизола защищает плод от эффектов избытка кортизола при стрессорных воздействиях на организм матери.

Тиреоидные гормоны также имеют лимитирующие факторы во внутриутробной жизни. Плод человека, лишенный щитовидной железы (атиреоидный), рождается нормального роста, веса и обычно без внешних признаков тиреоидной недостаточности. Метаболизм тиреоидных гормонов у плода характеризуется образованием неактивных сульфатированных гормонов и превращением его тканями активного тироксина в неактивный трансформированный трийодотиронин. Ткань плаценты также катализирует такое превращение тиреоидных гормонов, ограничивающее поступление активного тироксина к плоду. Кроме того, печень и почки плода имеют мало или вообще лишены монодеиодиназной активности 1-го типа, поэтому для плода характерно слабое превращение в тканях Т₄ в активный Т₃ или полное его отсутствие. Поэтому концентрация в плазме крови плода активного трийодтиронина остается очень низкой вплоть до последних недель беременности.

Некоторые ткани плода (мозг, бурая жировая ткань) имеют активный 2-й тип монодейодиназы, превращающей Т₄ в активный Т₃. Местно образующийся Т₃ необходим, чтобы обеспечить зависящее от тиреоидных гормонов развитие мозга плода даже в условиях гипотироксинемии. Активность этого 2-го типа фермента возрастает в 5-10 раз в ответ на гипотироксинемию, отражая сформированную реакцию компенсации. В географических регионах с низким уровнем йода в воде и пище гипотироксинемия плода также компенсируется резкой активацией 2-го типа монодейодиназы, предотвращающей нарушения развития мозга, однако при выраженном снижении продукции тиреоидных гормонов в таких местностях резерв приспособительной активации фермента оказывается недостаточным, развитие головного мозга нарушается, что ведет к кретинизму.

Гормональная чувствительность тканей у плода. В опытах на животных установлено, что ткани плода, кроме мозга, мало чувствительны к тиреоидным гормонам. Тиреоидные ядерные рецепторы к Т₃ появляются у плода к концу беременности матери. Возрастание концентрации гипофизарного соматотропина в крови плода обуславливает появление гормональной чувствительности тканей к тиреоидным гормонам только перед рождением. Механизм этого влияния, заключающийся в созревании пострецепторной тиреоидной чувствительности в ряде систем плода, остается недостаточно ясным.

Эффекты соматотропина у плода минимальны. Рост его тела не является соматостатино-зависимым. У плода имеет место позднее созревание соматотропин-рецепторного связывания, которое проявляется в печени только в неонатальный период. Дефицит рецепторов пролактина может быть главным фактором ограниченной биологической активности пролактина у плода перед рождением.

Имеется мало информации относительно гормональной чувствительности других систем плода. Экспериментальные исследования показывают, что b-адренергическое рецепторное связывание в сердце и легких у плода овцы довольно низкое и увеличивается в неонатальном периоде в ответ на гипертиреоидное состояние.

Стресс и эндокринная система плода.

Эндокринный ответ на внутриутробный стресс у плода вполне сформирован. Так, внутриматочный укол вызывает у плода повышение в крови уровней кортикотропина, кортизола и бета-эндорфина, причем степень прироста гормонов в крови коррелирует с длительностью стимула. Плод человека, таким образом, способен чувствовать боль и реагировать на нее типичным стрессорным гормональным ответом. Одним из факторов, сопровождающих родовой стресс является ацидоз в крови плода. Стрессорный ацидоз вызывает у него увеличение секреции кортикостероидов надпочечниками. Гипоксемия плода ведет у него к многочисленным биофизическим, сердечно-сосудистым, эндокринным и метаболическим реакциям; часть из них кратковременна, хотя период гипоксемии продолжителен. Например, возрастающая в ответ на гипоксемию концентрация стрессорных гормонов в крови плода, возвращается к нормальным уровням в процессе длительной гипоксемии. В то же время, начальное увеличение концентрации глюкозы в крови плода при его гипоксемии быстро исчезает и ее уровень снижается на длительное время. Начальный кратковременный прирост концентрации глюкозы у плода обусловлен стрессорным повышением уровня катехоламинов и поступлением глюкозы из депо гликогена. Однако емкость депо гликогена у плода весьма мала и в последующем быстро происходит снижение его запасов. Вместе с тем, длительная гипоксемия снижает активность основных ферментов гликогенолиза, что не позволяет полностью истощаться запасам гликогена. Снижение активности ферментов гликогенолиза обусловлено простагландином Е_2, противодействующим гликогенолитическому эффекту катехоламинов. Концентрация лактата в крови плода при гипоксемии растет до определенной уровня и далее не повышается, несмотря на то, что при продолжающейся гипоксемии тканевая продукция молочной кислоты остается высокой. Стабилизация уровня лактата обусловлена нарастанием клиренса лактата через плаценту. Транспорт лактата через плаценту от плода в кровь матери является одним из особенных для плода защитных приспособлений в условиях гипоксемического стресса, так как при отсутствии последнего и гипоксемии плацента, напротив, поставляет лактат плоду. В механизмах реализации реакций приспособления плода к стрессу, вызванному нарушениями внутриутробного гомеостазиса, решающую роль играют эндокринные системы плода и плаценты.

Приспособление доношенного плода к резко нарушающим гомеостазис воздействиям, например, выраженной гипоксии, могут реализоваться и в виде ослабленного или подавленного стрессорного прироста уровня гормонов в крови плода и реакции его тканей на гормоны, что позволяет плоду лучше переносить гипоксию путем снижения реактивности организма. Этот вид «пассивной» адаптации плода сравнивают с гипобиозом. Примером такой реакции адаптации является урежение частоты сердечных сокращений плода при его гипоксии, несмотря на повышение в крови концентрации катехоламинов. Приведенная приспособительная реакция является, так называемой, кислородсохраняющей, экономящей в условиях дефицита кислород для развивающегося мозга.