6 курс / Кардиология / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2
.pdfГлава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
проведенных клинических испытаний ПИФН-а-2а назначается в общей дозе 180 мкг [Fried W. et al., 2002], а ПИФН-а-2Ь — 1,5 мкг/кг веса больного [Manns М. et al., 2001].
С целью изучения эффективности различных схем комби нации пегилированного ИФН-а и рибавирина с учетом инди видуальных исходных характеристик больных J311 пациентов с ХГС были рандомизированы в 4 группы для лечения по раз личным схемам в зависимости от дозы рибавирина (800 или 1000-1200 мг/сут) и длительности терапии (6 или 12 мес) [Hadziyannis S. et al., 2002]. Анализируя полученные результаты, можно подчеркнуть, что у больных, инфицированных геноти пом 2/3 ВГС, устойчивый вирусологический ответ отмечался с высокой частотой независимо от дозы рибавирина и длитель ности терапии (73—78%). В свою очередь, у пациентов, инфи цированных генотипом 1 ВГС, частота стойкого вирусологиче ского ответа (29—51%) прямо пропорционально зависела от дозы рибавирина и длительности лечения. Таким образом, можно сделать вывод, что если для комбинированной терапии ХГС, вызванного генотипом 2/3 вируса, пегилированный ИФН- а необходимо сочетать с рибавирином в дозе 800 мг/сут в тече ние 6 мес, то при генотипе 1 возбудителя доза рибавирина дол жна быть увеличена до 1000—1200 мг/сут, а длительность лече ния — до 1 года.
Несмотря на успехи современной противовирусной терапии ХГС остается достаточно большое количество больных, у кото рых не развивается вирусологический ответ или появляется ре цидив после окончания лечения. В этой связи, первичной целью любого алгоритма является идентификация пациентов, у кото рых будет достигнут устойчивый ответ. Так, при определении стратегии и для повышения эффективности этиотропной тера пии в каждом конкретном случае проводится оценка прогности ческих факторов ответа на лечение до его начала (см. выше). В настоящее время они неплохо изучены. С другой стороны, по иск возможных прогностических факторов ответа на противови русную терапию в ходе лечения является крайне важным при индивидуализации современного лечения и также для повыше
141
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ния его эффективности. В частности, прекращение терапии при раннем выявлении лиц с низкой вероятностью непосредствен ного или стойкого ответа позволяет избежать значительных ма териальных затрат на продолжающееся лечение, а также разви тие возможных серьезных побочных эффектов. В свою очередь, ошибочное прекращение терапии у больных, в дальнейшем от вечающих на лечение, сокращает группу пациентов с хорошим прогнозом относительно достижения стабильной ремиссии. В этой связи, безусловно простым подходом является оценка раннего вирусологического эффекта. Определение РНК ВГС в настоящее время является наиболее точным методом прогнози рования как устойчивого ответа на лечение, так и его неэффек тивности. При этом прогнозировать неблагоприятный исход ле чения на основании персистирования РНК ВГС в сыворотке можно точнее, чем предсказать устойчивый ответ на терапию на основании элиминации вируса. В частности, результаты боль шого числа исследований свидетельствуют о том, что при сохра нении РНК ВГС в крови через 3 мес после начала моноинтерферонотерапии вероятность устойчивого ответа минимальна. Поэтому лечение можно прекратить в отношении достижения вирусологического ответа. Однако в случае комбинированной терапии от этой рекомендации решено отказаться. В данной си туации анализ нескольких рандомизированных исследований продемонстрировал, что самым информативным прогностиче ским критерием является уровень вирусемии через 12 нед от на чала лечения. Количественный анализ РНК ВГС с помощью ПЦР позволяет быстро идентифицировать больных, не ответив ших на 3-месячную терапию. Установлено, что снижение вирус ной нагрузки менее чем на 2 log через 12 нед имеет самое высо кое отрицательное предсказательное значение (лечение по дан ной схеме следует прекратить). В свою очередь, снижение вирус ной нагрузки более чем на 2 log через 12 нед имеет оптимальное положительное предсказательное значение (лечение по данной схеме следует продолжить).
Все вышеизложенное подтверждается результатами крупного мультицентрового рандомизированного клинического исследо вания, в котором комбинированную терапию ПИФН-а и риба-
142
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
вирином получили 453 пациента с ХГС [Fried М. W. et al., 2002]. Снижение уровня виремии более 2 log через 12 нед после начала лечения отмечалось в 86% случаев. При этом у 65% больных этой группы наблюдался устойчивый вирусологический ответ. Одна ко у пациентов со снижением вирусной нагрузки менее 2 log через 12 нед после начала лечения стойкий ответ регистриро вался всего в 3% случаев. Необходимо отметить, что среди бо льных с ранней ремиссией были выделены 3 группы респон дентов: получившие в течение всего курса комбинированной терапии (48 нед) более 80% общей дозы препаратов, менее 80% общей дозы препаратов и не закончившие исследование. Стой кий ответ в этих группах составил 75%, 67% и 12%, соответст венно. Похожие результаты были получены в исследовании J. G, McHutchison и соавт. (2002). В частности, устойчивый вирусологический ответ в группе больных, получивших более 80% ПИФН-а и более 80% рибавирина в течение более 80% от намеченного срока терапии, наблюдался в 72%, Таким образом, строгое следование предписаниям врача, высокая привержен ность к лечению повышают вероятность достижения раннего вирусологического ответа и обеспечивают увеличение частоты устойчивого ответа, особенно у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами относительно эффективности про тивовирусной терапии.
С учетом всего вышеизложенного следует подчеркнуть, что сегодня практически все больные ХГС (при наличии в крови РНК ВГС и отсутствии противопоказаний) являются потенциа льными кандидатами для назначения комбинированного приме нения пегилированного интерферона (ПИФН-а~2а -- 180 мкг или ПИФН-а-2Ь — 1,5 мкг/кг парентерально 1 раз в неделю) и рибавирина, которое соответствует «золотому стандарту» лече ния. Длительность терапии и доза рибавирина зависят от про гностических факторов. Генотип вируса является ключевым фактором, влияющим на противовирусный эффект лечения. В этой связи, при генотипе 2/3 рекомендуемая длительность тера пии составляет 6 мес, а доза рибавирина — 800 мг. Соответствен но, при генотипе 1 продолжительность лечения увеличивается До 1 года, а доза рибавирина до 1000 мг/сут при массе тела <75 кг
143
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ' КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
и 1200 мг/сут при массе тела >75 кг. При этом биопсия печени перед началом лечения у пациентов с генотипом 1 и повышен ной активностью АлАТ, а также с генотипом 2/3 независимо от уровня трансаминаз может не проводиться, поскольку главной целью терапии является «элиминация» возбудителя. У больных с генотипом 1 и нормальной активностью АлАТ устойчивость ви русологического ответа до конца не установлена. Вот почему у таких пациентов перед началом лечения желательно выполнение гистологического исследования ткани печени. Наличие выра женного фиброза (F3~ F4) является показанием для назначения данной схемы противовирусной терапии. При отсутствии выра женного фиброза (F0—F2) больных следует наблюдать. Повтор ная биопсия печени с целью определения темпов прогрессиро вания фиброза и показаний для начала этиотропного лечения проводится не ранее чем через 3—5 лег после первой, если сохра няется нормальная активность АлАТ и отсутствуют факторы, стимулирующие фиброгенез.
Ранний вирусологический ответ выявляется через 3 мес по сле начала сочетанной терапии. Если РНК ВГС методом качест венной ПЦР не обнаруживается в крови, то лечение следует продолжать по выбранной схеме. При детекции генома возбуди теля в крови необходимо определить уровень виремии методом количественной ПЦР (первый раз данное исследование прово дится перед началом терапии) Лечение продолжают при сниже нии вирусной нагрузки на 2 log и более. При меньшем снижении показателя вирусемии (расцениваются как «не ответившие») терапию по указанной схеме целесообразно прекратить и жела тельно выполнить биопсию печени тем больным, которым она не проводилась до лечения. При наличии тяжелого фиброза (F3—F4) дальнейшее лечение следует осуществлять в режиме моноинтерферонотерапии с целью получения антифибротического эффекта. Продолжительность такого лечения в настоящее время не установлена. Возможно использование интерферона в тече ние нескольких лет с учетом постоянного мониторинг безо пасности в отношении развития побочных эффектов Однако окончательное решение о максимальной длительности интерфе ронотерапии будет принято после проведения рандомизирован
144
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
ных мультицентровых исследований. При отсутствии тяжелого фиброза (FO—F2) пациентов следует наблюдать с возможной по вторной биопсией печени через 3—5 лет для установления тем пов прогрессирования фиброза.
Больным, продолжающим сочетанное лечение, последующие контрольные исследования крови на выявление РНК ВГС и определение, при необходимости, вирусной нагрузки желатель но осуществлять каждые 3 мес. Биопсию печени (если она не выполнялась ранее) целесообразно проводить только «не отве тившим» на противовирусную комбинированную терапию или при развитии рецидива после ее окончания.
Показания для назначения стандартного интерферона с рибавирином, схемы лечения и мониторинг эффективности анало гичны комбинации с ПИФН-а. Однако устойчивый вирусологи ческий ответ развивается реже. В этой связи, если через 3 мес от начала лечения на сочетание ИФН-а с рибавирином ответ не развивается, то продолжать комбинированную терапию целесо образно только после замены стандартного интерферона на пегилированный.
Что касается применения интерферона в монорежиме для достижения противовирусного эффекта, то назначение препара та в течение 1 года возможно только больным с повышенной ак тивностью АлАТ при наличии «благоприятных» факторов ответа на лечение (генотип 2/3, низкая вирусная нагрузка, молодой возраст, небольшая длительность инфицирования, стадия фиб роза FO—F1). При этом, если через 3 мес от начала интерфероно терапии в крови определяется РНК ВГС, то следует перейти на комбинацию с рибавирином. В противном случае будет наблю даться только антифибротический эффект препарата. Пациен там, у которых была достигнута первичная ремиссия, но после отмены моноинтерферонотерапии развился рецидив, также по казано сочетанное лечение с рибавирином в течение 1 года. Кро ме того, больным с рецидивом после отмены стандартного ин терферона возможна более успешная в отношении достижения Устойчивого ответа терапия пегилированным интерфероном. В Настоящее время продолжается ряд исследований по оценке эффективности и безопасности тройной комбинированной
145
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ' КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
терапии (интерферон-а, рибавирин, амантадин 200 мг/сут) у неэффективно пролеченных больных. Данная схема по пред варительным результатам позволяет получить вирусологическую ремиссию у большего количества пациентов, однако сопряжена и с большим количеством побочных эффектов [Brilliant! S. et al., 2000; Bourgeois N., Van Der Meeren O., 2002].
Перспективным направлением в противовирусной терапии ХГС явилось создание высокоактивных химических соедине ний, ингибирующих ферментные системы вируса, такие как протеаза, геликаза, РНК-полимераза. Некоторые из этих препа ратов уже проходят клинические испытания. Кроме того, как и при хроническом ГВ, новыми подходами стали сочетанное ис пользование ИФН-а с тимозином-al, а также разработка тера певтической вакцины и молекулярных методов лечения с испо льзованием рибозимов и антисмысловых олигонуклеотидов.
Необходимо отметить, что частота и степень выраженности побочных эффектов при назначении пегилированного интер ферона значимо не отличаются от таковых при терапии стан дартным интерфероном (см. выше), В случаях, когда побочные эффекты становятся угрожающими для жизни больного, про тивовирусную терапию следует прекратить. Однако это происхо дит редко. Несколько чаще приходится изменять (уменьшать) дозу интерферона или рибавирина. Это нередко помогает спра виться с побочными эффектами и избежать отмены терапии. В частности, существуют правила прекращения терапии или уме ньшения дозы препаратов в зависимости от некоторых гемато логических показателей (табл. 12). После снижения дозы у конк ретного больного возможно вновь ее увеличение вплоть до исходной, если побочные эффекты исчезли или уменьшили свою выраженность.
Некоторые побочные эффекты возможно корректировать це ленаправленно. Так, результаты пилотного исследования пока зали, что витамины Е и С, обладающие антиоксидантной актив ностью, могут быть использованы для уменьшения анемии, связанной с лечением рибавирином. Витамины давали прекрас ный дозозависимый эффект (28 мг/кг) при сочетании с комби нированной противовирусной терапией [Albrecht J., 2002].
1 46
)
\ f
Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
................-IT,,...................- mil |
т — Ш Ш Ш ш I |
I |
......- ...................................... |
.......— |
И, |
У - ,, ............ ..... |
Таблица 12
Правила прекращения лечения или уменьшения дозы препаратов при развитии некоторых побочных эффектов у больных ХГС
Показатели |
Уменьшение |
Прекращение |
|
дозы |
|
лечения |
|
|
|
||
Снижение гемоглобина (рибавирин) |
85-100 г/л |
< 85 г/л |
|
Лейкопения (интерферон) |
1000-1500 |
/мкл |
<1000/мкл |
Тромбоцитопения (интерферон) |
25 000-50 |
000 |
<25 000 |
Терапевтическая тактика при лечении микст-гепатитов ана логична лечению больных с моноинфекцией. При этом опреде ляющим для выбора схемы противовирусной терапии является наличие репликации того или иного возбудителя. В случае обна ружения одновременной репликации ВГВ и ВГС лечение микстгепатита начинают по схеме терапии ГВ, а при выявлении одно временной репликации ВГВ, ВГС и ВГО — по схеме лечения ГО.
Остается сложным вопрос о выборе противовирусной тера пии при сочетанном течении ХГС и ВИЧ-инфекции. По ряду причин лечение HCV-инфекции следует проводить до антирет ровирусной терапии (снижается риск развития оппортунистиче ских инфекций, гепатотоксичности и др.). Международный со вет по ВИЧ-HCV [Soriano V., 2002] рекомендует при лечении таких пациентов учитывать число СГ)4-клеток и уровень РНК ВИЧ в плазме. Если количество С04-лимфоцитов превышает 500 мкл, то терапия может быть начата независимо от уровня РНК ВИЧ. Больные с содержанием С04-клеток от 200 до 500 мкл также могут получить эффект от лечения ХГС, если кон центрация РНК ВИЧ в плазме составляет менее 5000 копий/мл. Число С04-лимфоцитов менее 200 мкл, как и появление оп портунистических инфекций считаются относительным проти вопоказанием к лечению ХГС. У таких пациентов приоритет ной является антиретровирусная терапия. Схема терапии ВИЧПозитивных больных ХГС не должна отличаться от таковой у ВИЧ-негативных. В настоящее время клиническая эффектив ность и возможность взаимодействия высоко активной антирет-
147
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ровирусной терапии и комбинированной терапии ХГС изучают ся в проспективных исследованиях. f
5 .4 . Патогенетическая терапия
Патогенетическая терапия должна быть максимально взвешен ной и щадящей с учетом того, что практически все лекарствен ные препараты метаболизируются в печени. Увеличение ее фун кциональной нагрузки вследствие полипрагмазии может быть причиной усиления цитолитического синдрома и декомпенсированного течения патологического процесса. Объем терапевти ческих мероприятий дифференцируется не по этиологии гепати та, а по его степени тяжести и периоду заболевания.
При легком течении острых ВГ, кроме охранительного режи ма, диетического питания и обильного питья до двух литров в сутки, показано применение комплекса витаминов в среднетера певтических дозах. Может быть дополнительно назначен рутин в сочетании с аскорбиновой кислотой (аскорутин по 1 таблетке 3 раза в день). В случаях отсутствия пигментного криза в течение недели от начала периода разгара заболевания (максимального значения билирубинемии) применяются энтеросорбенты (микро кристаллическая целлюлоза или АНКИР-Б по 2,0—3,0 г; гидро лизная целлюлоза — полифепан, билигнин по 0,5—1,0 г/кг, уголь ные гранулированные сорбенты типа СКН-П, КАУ, СУГС и др.). Энтеросорбенты назначают обычно на ночь через 2—3 ч после по следнего приема пищи или лекарств. Их нельзя сочетать с други ми лекарственными препаратами или приемом пищи во избежа ние так называемого «синдрома обкрадывания».
В случаях среднетяжелых форм заболевания дополнительно к вышеуказанным средствам назначают ферментные препараты для усиления пищеварительной функции желудка и поджелу дочной железы (панкреатин, креон, мезим форте, панцитрат, фестал и др.), которые принимают во время или непосредст венно после приема пищи. Проводят инфузионно-дезинтокси- кационную терапию, для чего внутривенно капельно вводят 800—1200 мл 5% раствора глюкозы с соответствующим количест
1 4Q
Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
вом инсулина (1 ЕД на 4 г глюкозы), к которой добавляют 20—30 мл рибоксина. Дополнительно внутривенно (через сис тему для введения раствора глюкозы) вводят 5 мл 5% раствора аскорбиновой кислоты 2 раза в сутки. В качестве средств не специфической дезинтоксикации можно использовать гемодез (внутривенно капельно по 400 мл через день). При резком сни жении аппетита с целью энергообеспечения применяют концен трированные (10—20%) растворы глюкозы с соответствующим количеством инсулина в сочетании с панангином (10—20 мл), калием хлорида (50 мл 3% раствора на 400 мл раствора глюкозы). Вместо глюкозо-калиевых смесей можно вводить раствор Лабори (10% раствор глюкозы — 400 мл, калия хлорида — 1,2 г, каль ция хлорида — 0,4 г, магния сульфата — 0,8 г).
При тяжелом течении острых l? /1необходимо усиление не специфической дезинтоксикации путем трехкратного в течение суток приема энтеросорбентов и 5% раствора альбумина, плазмы или протеина (по 250—500 мл). Гемодез вводят ежедневно, но не более 400 мл/сут в течение четырех дней подряд. В случаях ано рексии используют концентрированные полиионные энергетиче ские растворы, аминокислотные смеси (гепастерил, гепасол и т. п.), предназначенные для лечения больных с печеночной недо статочностью. Назначается гипербаринеская оксигенация (время сеанса — 45 мин, парциальное давление кислорода — 0,2 МПа) 1—2 раза в сутки в течение 10 дней.
При отсутствии эффекта (ухудшение состояния больного на фоне проводимой комплексной патогенетической терапии) по казаны глюкокортикостероиды в эквивалентных преднизолону дозах — не менее 60 мг/сут внутрь или 120 мг/сут парентерально. Применение преднизолона предполагает обязательное дробное питание, при необходимости использование антацидных препа ратов для предупреждения образования стероидных язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Если глюкокортикостероиды не приводят к улучшению состояния больного в течение 2—3 сут или в случаях воздержания от их использования показана экст ракорпоральная детоксикация (гемосорбция, плазмаферез с час тичным плазмообменом, плазмосорбция, ультрафильтрация).
149
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ' КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
щт** ..................... .....- ....................... ....... .....—...—.....—...
При тяжелых формах вирусного гепатита В патогенетически обосновано назначение кровезаменителя «Перфторан». Препарат обладает иммуномодулирующими, антиоксидантными, мемб раностабилизирующими, дезинтоксикадионными свойствами, улучшает реологию крови, уменьшает явления гипоксии. «Пер фторан» следует назначать внутривенно по 400 мл 1—2 раза в сут ки, в течение 2—6 дней (800—2400 мл на курс).
Отечно-асцитический синдром требует тщательной коррек ции водно-электролитного и белкового состава крови. Дефи цит белков плазмы восполняют введением концентрированных (10—20%) растворов альбумина, плазмы. Ограничивают поступ ление в организм натрия хлорида (с пищей и инфузионными растворами) до 5 г в сутки. Парентерально вводят калийсодер жащие растворы, особенно ценны глюкозокалиевые смеси. По казаны калийсберегающие мочегонные средства — антагонисты альдостерона (верошпирон по 100—150 мг/сут, спиронолактон, альдактон) и производные птеридина (триампур). При отсутст вии эффекта назначается фуросемид (лазикс) по 40 мг/сут 2—4 раза в неделю с последующим уменьшением дозы по мере улучшения на фоне введения калийсодержащих препаратов. Обязательно строгое соблюдение суточного баланса жидкости.
При затяжном и хроническом течении вирусных гепатитов (включая стадию цирроза) обязательны выявление и санация возможных очагов хронической инфекции. В зависимости от репликативной активности возбудителей гепатитов В, С и D ре шается вопрос об этиотропной терапии (см. выше). Показаны повторные курсы поливитаминных и полиферментных препара тов. Назначение энтеросорбентов и инфузионно-дезинтоксика- ционных средств зависит от тяжести обострения хронического вирусного гепатита и осуществляется аналогичным образом как и при острых ВГ (см. выше). Воздействие на реактивность орга низма в современных условиях приобретает иногда ведущее значение. При этом огромное значение уделяется активной не специфической иммунотерапии. Основными ее направлениями являются применение рекомбинантных интерлейкинов (ИЛ) и
других цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-12, гамма-интерфе рон, колониестимулирующий фактор), тиопоэтинов (глутоксим,
150