Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова»

На правах рукописи

РУКАВИЦЫН Антон Олегович

ПОРАЖЕНИЯ КОЖИ ПРИЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ

14.01.10 – кожные и венерические болезни

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Самцов Алексей Викторович

Санкт-Петербург

2019 г.

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

4

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Поражения кожи нередко осложняют течение системных заболеваний, в частности заболеваний системы крови и лимфатической системы [10, 48, 84, 91]. Так, частота возникновения специфических поражений кожи при острых лейкозах (ОЛ) может составлять от 2% до 15%, при этом кожа чаще поражается при миелоидных лейкозах, чем при лимфобластных [10, 25, 40, 48]. Однако специфические поражения кожи при ОЛ как первый признак заболевания встречаются достаточно редко у 2 - 3,7% больных [106]. У большинства пациентов инфильтрация кожи опухолевыми клетками проявляется в течение первых шести лет после начала системного злокачественного процесса, что, как правило, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе основного заболевания [74].

Хорошо изучены первичные лимфомы кожи. Однако наши знания по вторичным специфическим изменениям кожи при неходжкинских лимфомах (НХЛ) требуют дополнения [7, 15]. Для НХЛ кожа не является органом раннего метастазирования, поэтому специфические поражения кожи у пациентов, страдающих системной НХЛ, встречаются у 13-20% пациентов в зависимости от типа опухоли [84, 91]. Метастатическое поражение кожи развивается благодаря гематогенной или лимфогенной диссеминации, и, как правило, связано эволюцией лимфомы и неблагоприятным прогнозом, обусловленным более агрессивным поведением опухоли [65, 105].

Помимо специфических поражений кожи при заболеваниях системы крови и лимфатической системы могут возникать и ее неспецифические поражения, встречающиеся у 20-30% гематологических больных. Клинически подобные проявления полиморфны, их течение проходит параллельно с основным злокачественным процессом или может быть его первым проявлением [44, 84, 91]. Как правило, неспецифические поражения кожи расценивают как часть паранеопластического синдрома и связывают с изменениями аутотоксического генеза, васкулопатиями, инфекционными поражениями и другими [3, 101].

5

Однако детальная характеристика поражений кожи при заболеваниях системы крови отсутствует, не определена их прогностическая значимость. Зачастую возникают трудности в ведении гематологических больных, у которых основное заболевание осложнилось вовлечением кожи. Возникновение вторичных специфических поражений кожи при ОЛ и НХЛ, как правило, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом основного заболевания, однако средняя продолжительностьжизнибольного послеихпоявленияневыяснена.Отсутствуют клиническая характеристика тех или иных изменений кожи исходя из типа основного заболевания и сравнительный анализ течения заболевания у пациентов с изменениями кожи и без таковых [16]. Отсутствует сравнительная характеристика прогностической значимости появления специфических поражений кожи у пациентов с ОЛ и НХЛ.

Отсутствует единая, общепринятая классификация неспецифических поражений кожи при лимфомах у гематологических больных [44]. Нет данных о диагностической значимости подобных поражений для конкретных типов лимфом, а также недостаточно информации о частоте их появления и характере изменений для конкретных заболеваний системы крови.

В этой связи представляется актуальным получение новой информации о клиническихипатоморфологическиххарактеристикахразличныхпораженийкожи при заболеваниях системы крови, их прогностической и диагностической значимости.

Степень разработанности темы исследования

Изменения кожи при заболеваниях системы крови были исследованы ранее (Brunning, R.D., 2010; Казаков Д. В., Кемпф В., Самцов А. В., 2002; Ламоткин И.А., 2011, 2017; Самцов А.В., Белоусова И.Э., 2006). Преимущественно изучались поражения кожи при лимфомах. Известно, что поражения кожи возникают более чем при 20 видах неходжкинских лимфом, которые, в свою очередь, могут иметь первичное или вторичное течение, возникшее в результате распространения нодальных или экстранодальных лимфом. Если опухолевый процесс изначально

6

возникаетвкоже, устанавливаетсядиагнозпервичнойлимфомыкожи(ЛК), но если такие поражения выявляются при НХЛ, которая возникает вне кожного покрова, тогда их определяют как вторичные или метастатические [21, 39, 123, 128].

Однако информации о клинической характеристике специфических поражений кожи при острых лейкозах, а также их взаимосвязи с прогнозом больных крайне мало [9]. Также недостаточно изучена прогностическая значимость специфических поражений кожи при лимфомах. Отсутствует сравнительная характеристика прогностической значимости специфических поражений кожи у данных групп заболеваний. Частота встречаемости и диагностическая значимость неспецифических поражений кожи не выяснена.

В связи с этим необходимо изучить сроки развития изменений кожи при острых лейкозах, а также их клинические и иммунофенотипические особенности. Следует сопоставить общую выживаемость пациентов с поражениями кожи и без таковых. Значимо также определение сроков поражения кожи при НХЛ и их патоморфологических характеристик, а также важна их прогностическая значимость. Предполагается определить диагностическую роль неспецифических поражений кожи при лимфомах, что позволит облегчить диагностику врачамспециалистам, а также детально изучить частоту встречаемости подобных изменений.

Цель исследования

Изучить клиническую характеристику и оценить прогностическую значимость поражений кожи у пациентов с заболеваниями системы крови.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1.Изучить клинические и иммунофенотипические особенности специфических поражений кожи у больных с острыми лейкозами.

2.Оценить прогностическую значимость специфических поражений кожи у пациентов с острыми лейкозами.

3.Изучить клинические и иммуногистохимические особенности специфических поражений кожи у пациентов с неходжкинскими лимфомами.

7

4.Оценить прогностическую значимость специфических поражений кожи у пациентов с неходжкинскими лимфомами.

5.Сравнить клинические особенности и прогностическую значимость специфическихпораженийкожиприострыхлейкозахинеходжкинскихлимфомах.

6.Определить частоту и диагностическую значимость неспецифических поражений при лимфомах.

Научная новизна

Впервые изучены сроки появления специфических поражений кожи у больных острыми лейкозами, которые составили 4,79±1,48 месяца после диагностики основного заболевания, а также их клинические особенности: для ОМЛ характерен распространенный тип поражения кожи, а для ОЛЛ – ограниченный (р=0,016). Установлено прогностическое значение специфического поражения кожи при ОЛ: двухлетняя общая выживаемость пациентов с поражением кожи составляет 52,4 %, а у больных ОЛ без кожных проявлений – 74 % (р=0,0089). На основании данных клинического обследования и определения иммунофенотипа предложен расчет диагностического индекса для определения вероятности неблагоприятного прогноза у пациентов со специфическими поражениями кожи при ОЛ (р=0,019, Area=0,71, чувствительность 83,33%, специфичность 60,00%).

Определены клинические особенности специфических поражений кожи при неходжкинских лимфомах: наибольшее клиническое значение проявил признак одной пораженной анатомической бласти у пациентов с НХЛ (р=0,01, ОШ-14,27; 95%ДИ3,16-64,61),такжедляНХЛхарактерновремядоразвитияпоражения кожи более 3,5 месяцев (р=0,057, ОШ-3,33; 95% ДИ 0,97-11,37) и размер очагов более 3 см (р=0,097, ОШ-2,47; 95% ДИ 0,8-9,3). Установлена связь таких поражений со стадией злокачественного процесса и иммуногистохимическим типом лимфом, в частности, экспрессия CD20 обнаружена у 78,6% больных В-клеточными НХЛ, CD10 – у 100% больных T-клеточными НХЛ. Впервые установлено, что прогноз у пациентов со специфическими поражениями кожи при НХЛ более благоприятный,

8

чем у больных с ОЛ: двухлетняя выживаемость у пациентов с НХЛ - 91,3%, а при ОЛ - 52,4 % (р=0,003).

Определена диагностическая значимость неспецифических поражений кожи при лимфомах. При наличии изменений кожи аутотоксического генеза (кожный зуд, пруриго) вероятность ЛХ в 2 раза выше, чем НХЛ р(=0,003,ОР2,23; ОШ4,19).

Теоретическая и практическая значимость работы

Специфические поражения кожи у пациентов с различными типами острых лейкозов имеют характерную клиническую картину и связаны с определенным иммунофенотипом заболевания.

Появление специфических поражений кожи у пациентов с острыми лейкозами является неблагоприятным прогностическим признаком, что должно учитываться на этапе выбора тактики лечения основного заболевания.

Специфические (метастатические) поражения кожи при неходжкинских лимфомах имеют характерные клинические особенности, которые необходимо оценивать при анализе клинического статуса у этих пациентов.

Неспецифические поражения кожи у пациентов с лимфомами могут быть первым признаком развития болезни и указывают на необходимость углубленного обследования пациентов.

Методология и методы исследования

В работе была применена методология научного познания. Использованы различные общенаучные методы исследования: проспективный и ретроспективный анализ, сравнительно-сопоставительный синтез и частнонаучные методы, такие как клинический, инструментальный, лабораторный, аналитический, статистический.

9

Основные положения, выносимые на защиту

1.Специфические поражения кожи при острых миелоидных и лимфобластных лейкозах отличаются по распространенности и связаны с наличием экспрессии антигенов CD45/CD68/MPO. Для пациентов с НХЛ свойственен ограниченный характер поражения кожи, появление высыпаний через 3,5 месяца и более, а также размер бляшек более 3 см.

2.Специфические поражения кожи при острых лейкозах имеют высокую прогностическую значимость: двухлетняя общая выживаемость больных – 52,4%,

вто время как при неходжкинских лимфомах такой значимости нет. Предложенный диагностический индекс позволяет определять вероятность неблагоприятного прогноза специфического поражения кожи при ОЛ.

3.Неспецифические изменения кожи аутотоксического генеза, обусловленные нарушениями в системе гемостаза и инфекционные поражения при лимфомах встречаются с одинаковой частотой. У пациентов, страдающих поражениями кожи аутотоксического генеза, вероятность диагноза ЛХ в 2 раза выше, чем НХЛ.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов исследования определяется достаточным объемом выборок и применением современных методов исследования. Методы аналитической и статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам. Выводы, практические рекомендации и положения, сформулированные в диссертации, аргументированы и логически вытекают из анализа объема выборок обследованных пациентов и результатов выполненных исследований.

Материалы диссертационного исследования доложены на городском заседании Санкт-Петербургского научного общества дерматовенерологовим. В.М. Тарновского VI (Санкт-Петербург, апрель 2018 г.), Всероссийской научнопрактической конференции «Актуальные вопросы гематологии и

10

трансфузиологии» (Москва, март 2019 г.). По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ.

Структура и объем работы

Данная диссертационная работа изложена на 129 страницах и машинописи, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3-х глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 39-ю рисунками и 8-ю таблицами. Библиография включает135источников, изкоторых 24отечественныхи111зарубежных авторов.

Личное участие автора в получении результатов

Автором обоснованы цель, задачи исследования, сформулированы выводы и основные положения, выносимые на защиту. Автором самостоятельно проведено планирование исследования, изучение клинических особенностей и оценка прогностической значимости поражений кожи у пациентов с заболеваниями системы крови. Для этого проводилось обследование пациентов, клинический осмотр, интерпретация результатов исследований, обобщение и статистическая обработка результатов.