- •Патогенез ипрофилактикаразнообразныхклиническихпроявленийантифосфолипидногосиндромавакушерскойпрактике
- •Оглавление
- •Глава6.Артериальныетромбозыициркуляцияантифосфолипидных антител…..……...………172Глава7.Клиническоезначениеопределенияциркуляцииантифосфолипидныхантителубеременныхсвенознымитромбозамив
- •Списоксокращений
- •Введение Актуальностьпроблемы.
- •Цельисследования
- •Основныезадачиисследования
- •Научнаяновизнаработы
- •Практическаязначимость
- •Положения,выносимыеназащиту
- •Апробацияработы
- •Глава1.Акушерскийантифосфолипидный синдром.Обзорлитературы. Историявопроса.
- •Эпидемиология
- •Определение
- •ДиагностическиекритерииАфс
- •СомнительнаяформаАфс
- •КлиническиепроявленияАфс.
- •АкушерскиепроявленияАфс
- •Тромбозы
- •ПатогенезакушерскихпроблемАфс.
- •ТромбозыиАфа
- •ПатогенезтромбозовприАфс
- •ВидыАфа:
- •Волчаночныйантикоагулянт
- •Антипротромбиновыеантитела
- •АннексинV
- •Влияние наантитромбинIii.
- •Моноцитыиэндотелиальныеклетки.
- •Микрочастицы.
- •Клеточныерецепторыдляреакцийантифосфолипидныхантител.
- •Система комплемента и антифосфолипидныеантитела.
- •Дефицит adamts 13: новые молекулярныемеханизмытромбозоввусловияхАфс.
- •ЛечениеАфс
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Характеристика пациентов с тяжелойпреэклампсиейванамнезе.
- •Характеристикапациентовссиндромомпотериплодаванамнезе.
- •ХарактеристикапациентоквпрограммеЭко.
- •Характеристикапациентоксвенознымитромбозамиванамнезе.
- •Характеристика пациенток с артериальнымитромбозамиванамнезе.
- •ХарактеристикапациентовсКафс.
- •Методыисследования.
- •Исследованиесистемыгемостаза.
- •7.АлгоритмопределенияВа:
- •Глава3.Антифосфолипидныйсиндромивспомогательныерепродуктиныетехнологии
- •Глава4.Антифосфолипидныйсиндромисиндромпотериплода
- •Глава5.Антифосфолипидныйсиндромитяжёлая
- •ЛегкаяформаГгт-преэклампсии (определениеитактика)
- •Тяжелаяпреэклампсияисостояниеплода
- •Клинический случай развитияHellp-синдромаубеременной.
- •НижеприводитсяклиническийпримерслучаяразвитиякатастрофическойформыАфСубеременнойспреэклампсией.
- •Глава6.Артериальныетромбозыициркуляцияантифосфолипидныхантителвовремя беременности
- •Статистическаяобработка
- •Глава7. Клиническое значение определенияциркуляцииантифосфолипидныхантителу
- •Глава8. Катастрофическаяформаантифосфолипидногосиндрома
- •Глава9. Клинические примеры
- •Клиническийпример 2.(кафс)
- •Клиническийпример 3.(острыйтромбофлебитвовремя беременности)
- •Клинический пример4.(тромбоцитопенияиилеофеморальныйтромбоз)
- •Клинический пример5.(синдромпотериплода,ок,потерязрения)
- •Клинический пример6.(понрп)
- •Клинический пример7.(инсульт,агп)
- •Клинический пример8.(кафс)
- •Клиническийпример10.(афСсвовлечениемвпроцессЦнс,сердца).
- •Клинический пример11(легочнаягипертензия)
- •Клиническийпример12(преэклампсия,hellp-синдром,полиорганнаянедостаточность).
- •Клиническийпример13
- •Обсуждениеполученныхрезультатов
- •Антителк b2-gpi
- •Акушерскиеаспектыантифосфолипидногосиндрома.
- •ЛечениеАфс
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
Глава5.Антифосфолипидныйсиндромитяжёлая
ФОРМАПРЕЭКЛАМПСИИ
Преэклампсия(ПЭ)–тяжелоеосложнениебеременности,котороеразвиваетсяу2–14%беременныхиявляетсяоднойизведущихпричинматеринскойиперинатальнойзаболеваемостиисмертности.Около50тысженщинвмиресегодняумираютотпреэклампсиииэклампсии.НаоснованиирезультатовмногочисленныхисследованийинаблюденийвыделяютследующиефакторырискаПЭ:первыероды,возрастстарше40лет,семейныйанамнезПЭ,тяжелаяПЭприпредыдущейбеременности,ожирение,хроническаяартериальнаягипертензия,сахарныйдиабет,заболеванияпочек,многоплоднаябеременность,гиперплацентоз,резус-конфликт,генетическиетромбофилии,АФС,сосудистаяпатология,атакжесоциальныйстатус,особенностипитанияипр.
Преэклампсия–мультисистемныйсиндром,связанныйсбеременностью,иклиническихарактеризуетсявпервыевозникшейгипертензией(АД>140/90мм.рт.ст.)после20неделибеременности,протеинурией(большечем+1или≥300мг/24ч),отёками,которыекупируютсяпослеродоразрешениявтечениенесколькихднейилинедель.Ранняяпреэклампсияразвиваетсядо34недель,поздняя–после34недельбеременности.ЧастотаповторныхПЭсоставляетоколо60%,еслиПЭразвиваласьдо34недельбеременностии10–20%–еслиПЭ осложняла беременностьвпоздниесроки(>34недель).
Сучетомтяжестисостояниябеременнойвыделяютлегкуюитяжелуюформупреэклампсии.
Диагнозтяжелойпреэклампсииподтверждаетсяналичиемодногоилиболееизследующихкритериев:
систолическоеартериальноедавление160ммртстиболееилидиастолическоеартериальноедавлениеравноилиболее90ммртст.;
протеинурия5мгиболеевтечение24ч;
повышенныйуровеньсывороточногокреатининаболее1,2мг/дл;
повышенныйуровеньферментовпечени;
персистирующиеголовныеболиилинарушениязрения;
персистирующиеболивэпигастрииилиправомверхнемквадрантепереднейбрюшнойстенки;
тромбоцитопения менее 100,000/мм3 и/или признаки
микроангиопатическойгемолитическойанемии;
эклампсия.
Известно,чтоАФСассоциируетсясвысокойчастотойразвитиятакихпатологийбеременности,какСЗРП,внутриутробнаягибельплода,преждевременныероды.Известно,чтоHELLP-синдромможетбытьпервымпроявлениемАФС.Болеетого,появилисьинтересныеданныеотом,чтоантителакADAMTS13могутформироватьсявусловияхантифосфолипидногосиндрома,чтоможетявлятьсяважнейшимфакторомразвитиятромботическихиакушерскихосложнений.
ЦельюнашегоисследованиябылоопределениечастотыциркуляцииАФАубеременныхстяжелымиформамипреэклампсии.
Сэтойцельюс2005по2013годымыобследовали125женщинспреэклампсией,втомчислетяжелойформой.Заболеванияматери,которыезаведомоявляютсяизвестнымифакторамирискаразвитияпреэклампсии(многоплоднаябеременность,сахарныйдиабет,хроническаягипертензия,хроническиезаболеванияпочек)исостояния,ассоциирующиесяспротромботическимстатусом(системныеаутоиммунныезаболевания,кпримеруСКВ),атакженаличиетромбозовванамнезеиприёмантикоагулянтовилиантиагрегантовбыликритериямиисключениядлядальнейшегоисследованиявгруппеженщинстяжелымиформамигестозов.Витогенами
былоотобрано19женщинстяжелойформойпреэклампсии.Изнихутроихженщинванамнезеужеимеломестотяжелаяпреэклампсия,всвязискоторойбеременностьпришлосьпрерватьпреждевременно(табл.23).Контрольнуюгруппусоставили60здоровыхбеременных.
Анамнезпациентовспреэклампсией(общаягруппа).
Таблица23
Заболевания |
Количествоженщин,n=125 |
СКВ |
2 |
Ревматоидныйартрит |
2 |
Склеродермия |
1 |
Геморрагическийваскулит |
1 |
Синдром Шегрена |
1 |
Метаболическийсиндром |
12 |
Сахарныйдиабет1-готипа |
1 |
Венозныетромбозыванамнезе |
17 |
Артериальныетромбозыванамнезе |
5 |
Хроническийгломерулонефрит |
3 |
Хроническаягипертензия |
21 |
Сифилис |
4 |
ВсепациентыбылиобследованынаналичиеАФС.Определениеантифосфолипидныхантителиихкофакторов(антикардиолипины,анти-2-гликопротеинI,анти-протромбин,анти-аннексинV)проводилосьметодомиммуноферментногоанализа(ELISA;Stago,AsserachromAPA).Определениеволчаночногоантикоагулянта(ВА)-в3этапа:скрининг–тесты(времяразведенногоядагадюкиРассела(Stago,France;dRVVT);коррекционнаяпроба
путемсмешиванияисследуемойплазмыснормальнойплазмойсцельюисключениядефицитафакторов;подтверждающаяпробасфосфолипидами-дляэтойцелииспользовалисьлизатытромбоцитов(PNP,STAGO,Франция)игексагональныйфосфолипид(Staclot,Stago,Франция).Крометого,былиисследованыдругиепараметрысистемыгемостаза(АЧТВ,ПИ,тромбоэластограмма,функцияпротеинаС,антитромбинIII,фибриноген,агрегациятромбоцитов,Д-димер).
Входеисследованиябылиполученыследующиерезультаты.Средиженщинстяжелойформойпреэклампсии(19)у6былобнаруженразличныйспектрантифосфолипидныхантител,томчислециркуляцияволчаночногоантикоагулянтабылавыявленау3(15,7%)пациенток.У4(21%)женщинбылповышенуровеньАФА-скринIgG/IgM,причему3изэтихпациентокбылположительныйВА.Увсех4женщинциркуляцияАФАсочеталасьсповышеннымуровнемантителкβ2-гликопротеинуI.Антителакβ2-гликопротеинуIIgG/IgMбыливыявленыу6(31,6%)женщин.У2пациентоксповышеннымтитромантителкβ2-GPIодновременнонаблюдаласьциркуляцияВА,иещеу1-й–циркуляцияантителканнексинуV.АнтителаканнексинуVIgG/IgMбыливыявленыу1(5,2%)иантителакпротромбинуIgG/IgM–такжеу1 (5,2%)пациенток(табл.24).
Таблица24Спектрантифосфолипидныхантителупациентокспреэклампсией
МаркерАФС |
Пациентыс преэклампсией(вт.ч.легкаяитяжелаяформы)(n=125),n(%) |
Пациенты с тяжелойформойпреэклампсии(n=19),n(%) |
Контрольная группа(n=60),n(%) |
Волчаночный антикоагулянт |
7(5,6%) |
3(15,7%) |
1(1,6%) |
АФА(кподгруппе фосфолипидов,втомчислеккардиолипину),средниеивысокиетитры>40Ед/мл(норма<10Ед/мл) |
9(7,2%) |
4(21%) |
3(5%) |
Антителак2-гликопротеинуIIgG/IgM,средниеивысокиетитры >40Ед/мл(норма<10Ед/мл) |
10(8%) |
6(31,6%) |
2(3,3%) |
АнтителаканнексинуV IgG/IgM,средниеивысокиетитры>40Ед/мл(норма<5Ед/мл) |
10(8%) |
3(15,8%) |
0 |
Антителакпротромбину IgG/IgM,средниеивысокиетитры>40Ед/мл(норма<10Ед/мл) |
4(3,2%) |
1(5,2%) |
0 |
СочетаниеВА+АФА |
3(2,4%) |
3(15,7%) |
0 |
СочетаниеВА+антителк 2-GPI |
5(4%) |
2(10,5%) |
|
СочетаниеАФА+антител к2-GPI |
5(4%) |
4(21%) |
2(3,3%) |
Сочетаниеантителкanx- V+атк2-GPI |
3(2,4%) |
1(5,2%) |
0 |
Сочетаниеантителкanx- V + антител кпротромбину |
1(0,8%) |
- |
0 |
Сочетание ат к 2-GPI+антителкпротромбину |
3(2,4%) |
1(5,2%) |
0 |
ВА+АФА+атк2-GPI |
5(4%) |
3(15,7%) |
0 |
АФС(всего) |
26(20,8%) |
6(31,5%) |
4(6,6%) |
Увсехпациентокимелиместонарушениявсистемегемостаза:повышенныемаркерытромбофилии(Д-димер,ТАТ,РКМФ)–у78%пациенток,гиперкоагуляция–54%,илигипокоагуляция–у21%,нарушениявсистемепротеинаС(сниженныйкоэффициентНО«парус-теста»)–у58%,в76%случаев–гиперагрегациятромбоцитовиу16%-тромбоцитопатияпотребления.Тромбоцитопениянаблюдаласьу32%беременных(количествотромбоцитовсниженодо104х109).
Крометого,былиисследованыгенетическиеформытромбофилии.У 4(21%)беременныхвыявленагомозиготнаяформамутацииMTHFRС677Т,у6(32%)–полиморфизмингибитораактиватораплазминогена«6754G/5G»,у3(15%)гомозиготнаяформаполиморфизмаингибитораактиватораплазминогена
«6754G/4G»,гетерозиготныйполиморфизмфибриногена«455G/A»у4(21%),
гомозиготнаяформаполиморфизмаангитензин-превращающегофермента(АПФ)«I/D»-у3(15%)беременных,у2беременных(10,6%)полиморфизм
«807С/Т»тромбоцитарногорецептораGpIa(гетерозиготнаяформа),у2(10,6%)
–гетерозиготныйполиморфизмвгенеангиотензиногена«Т704→С»,у4(21%)пациенток–гетерозиготныйполиморфизм«1166А/С»вгенерецептораангиотензинаII1-готипа.
Гипергомоцистеинемиябылаобнаруженау4(21,1%)женщинстяжелойформойпреэклампсии.
У21%пациентокимеломестосочетаниеАФС,гипергомоцистеинемииигенетическихформтромбофилии.
Таблица25Сочетаниециркуляцииантифосфолипидныхантител, антителккофакторам
АФА,гипергомоцистеинемииигенетическойтромбофилииуженщинспреэклампсиейванамнезе.
Формы тромбофилии |
Пациентыс преэклампсией(вт.ч.средняяитяжелаяформы)n=125, n(%) |
Пациенты с тяжелой формойпреэклампсии n=19, n(%) |
Контрольная группаn=60,n(%) |
АФА(всего) |
26 (20,8%) |
6 (31,5%) |
4(6,6%) |
Гипергомоцист еинемия |
11(8,8%) |
4(21,1%) |
1(1,7%) |
Генетические формы+АФС |
34(27,2%) |
4(21,1%) |
3(2,4%) |
Генетические формы+Гипергомоцистеинемия |
15(12%) |
4(21,1%) |
0% |
Генетические формы+АФС+Гипергомоцистеинемия |
19(15,2%) |
3(15,7%) |
0% |
Представленныевышетаблицыдемонстрируютуровеньантифосфолипидныхантителиихкофакторовувсехпациентовспреэклампсией(втомчисле,легкойитяжелойформами)иотдельноу
пациентовстяжёлойформойпреэклампсии.
Былипроанализированывсе19случаевтяжелыхформпреэклампсии.Изниху11наблюдаласьранняяпреэклампсия,у8–поздняяформа(после34-хнедель).В6случаяхбеременностьзакончиласьгибелью7плодов(детей)вперинатальномпериоде,втомчислеантенатальнопогибли4плода(двое–приодноплоднойбеременностинасроке22и27,двое–примногоплоднойбеременностинасроке22недели),интранатально–1плоди2–враннемнеонатальномпериоде.13плодовбылижизнеспособными.Изних10плодовродилисьнедоношенными,9детей-смассойтеланижесреднейдлясрокабеременности.Изродившихсявсрок(3детей)массателасоответствоваласрокугестации.Нарушениематочно-плацентарногокровотокаIAстепенибыловыявленоу6женщин,приэтом4изэтихженщинимелиповышенныйтитрАФА,нарушениеплодово-плацентарногокровотокаIБ–у1пациентки,II–у2женщиниIIIстепени–у1беременной.СЗРПнаблюдалсяв7случаях,приэтомтроеизнихбылибеременныесциркуляциейАФА(табл.26).Отличительнойособенностьюявляетсятотфакт,чтохудшаяклиническаякартинанаблюдаласьуженщинссочетаниемразличныхантифосфолипидныхантител,особенносочетаниеВАсциркуляциейантителк2-гликопротеинуIианнексинуV.
Таблица26Анализтеченияиисходовбеременностиупациентокстяжелой
преэклампсией.
Анализируемыйпоказатель |
Пациенты с тяжелой формойпреэклампсии n=19, n(%) |
Контрольная группа(n=60),n(%) |
Ранняяпреэклампсия(до 34недель) Поздняяпреэклампсия(после34недель) |
11 8 |
0 2(3,3%) |
Срокначалатяжелогогестоза (нед.) |
22 |
36 |
Нарушениематочно-плацентарногоиплодово- |
|
|
плацентарногокровотока |
6(31,6%) |
1(1,6%) |
IА |
||
IБ |
1(5,3%) |
1(1,6%) |
II |
2(10,5%) |
|
III |
1(5,3%) |
|
Мертворождение |
1(5,3%) |
0 |
Антенатальнаягибельплода |
4(21%) |
0 |
Смертьплодавраннем неонатальномпериоде |
2(10,5%) |
0 |
СЗРП: |
1(5,3%) |
0 |
симметричнаяформа |
||
асимметричнаяформа |
6(36,8%) |
2(3,3%) |
Маловесный длягестационноговозрастаплод |
9(47,4%) |
1(1,6%) |
Средняямассаплодаприрождении,г |
700 |
2600 |
СроквыявленияСЗРП(нед.),среднее±СО* |
23±4 |
35±2,24 |
Недоношенныедети |
10(34,5%) |
2(3,3%) |
Доношенныедети |
3(15,7%) |
58(96,7%) |
Кесаревосечение |
17(89,5%) |
11(18,3%) |
Своевременныероды |
3(15,7%) |
58(96,7%) |
Досрочное родоразрешение |
16(84,2%) |
2(3,3%) |
Летальныйисход |
1(5,3%) |
0 |
Экстренное кесарево сечение в связи с критическимсостояниемматери/плода |
6(36,8%) |
2(3,3%) |
ОценкапошкалеАпгар(через1минуту),n(%): |
||
5 именеебаллов* |
10(34,5%) |
0 |
ОценкапошкалеАпгар(через5 минут),n (%): |
||
6-8 |
1(5,3%) |
0 |
8-10баллов* |
2(73,3%) |
58(96,7%) |
Гипоксическо-ишемические поражения ЦНС, синдром дезадаптации |
12(40%) |
4(6,7%) |
Переводвспециализированныйстационардля выхаживанияноворожденных |
4(21%) |
0 |
Из19женщинстяжелойПЭу6быливыявленысредниеивысокиетитрыантител,причему4изнихклиническиепроявленияпреэклампсиипоявилисьдо34недель.УтроихизженщинcАФСираннейпреэлампсиейбеременностьпришлосьпрерватьвсвязистяжестьюсостояния.Двоимизнихбылопроизведеномалоекесаревосечениенасроке27и32недель.Упервойженщиныребенокумервпервыесуткичерез1,5чпослеродоразрешения.ПослеоперационныйпериодосложнилсяразвитиемHELLP-синдромасразвитиемполиорганнойнедостаточности.Увторойпациентки,котораябылородоразерешенанасроке32недель,ребенокбылпереведенвспециализированныйстационардлявыхаживаниянедоношенных
новорожденных.Утретьейженщинысраннейпреэклампсией,АФСигипертензией,неподдающейсятерапии,былпроизведениндуцированныйпозднийвыкидышнасроке22недель.У4-йпациенткидиагнозпризнакигестозапоявилисьнасроке32-33недельбеременности.Вусловияхстационарабеременностьбылапролонгированадо34недель,новсвязисухудшениемсостоянияженщиныинарушениемплодово-плацентарногокровотока,развитиемФПН,ВЗРПипоявлениемпризнаковгипоксииплода,женщинабылародоразрешенаоперативнымпутем.Ксожалению,произошлаинтранатальнаясмертьплода.Востальных2-хслучаяхразвитиепреэклампсииубеременныхсАФСнаблюдалосьпосле34недельбеременности.В4случаяхбылонарушениематочно-плацентарногокровотокаIA,в1-м–нарушениеплодово-плацентарногокровотокаIIив1-м-нулевойдиастолическийкровотокIIIствсочетаниисгипотрофиейплода.СЗРП–у3-хбеременныхиз6сциркуляциейАФА.ВодномизслучаенаблюдалосьразвитиекатастрофическойформыАФС.
Такимобразом,почтиукаждойтретьейженщинысАФСможноожидатьразвитиепреэклампсии.ПриэтомотмечаетсяболеераннееееначалоупациентоксболеевысокимтитромАФА.Чащевыявляютсяантителак2-гликопротеинуI,АФА(скрин)ициркуляцияВА.НаиболеенеблагоприятнымоказалосьсочетаниеразличныхантителилисочетаниеАФАсгипергомоцистеинемиейигенетическойтромбофилией.СогласнопоследнемуконсенсунсуподиагностикеАФС,преэклампсиянеявляетсяосновнымегокритерием.Однако,ПЭможетрассматриватьсякакодиниздополнительных(минорных)проявленийАФС.ТестированиенаналичиеАФАнеобходиморекомендоватьпациентамсклиническимипроявлениямипреэклампсии,особенновслучаераннегоееначала.ПриэтомнедостаточнолишьопределениеантикардиолипиновыхантителилитолькоциркуляцииВА.РекомендуетсяопределениеполногоспектраАФА.
Главнойзадачейлеченияпациентокспреэклампсиейявляется,преждевсего,безопасностьматериирождениежизнеспособногоребенка.
Насегодняшнийденьвовсеммирепринятаследующаятактикаведениябеременныхспреэклампсиейвзависимостиотстепенитяжести,котороймыпридерживаемсявтомчисле.