- •Патогенез ипрофилактикаразнообразныхклиническихпроявленийантифосфолипидногосиндромавакушерскойпрактике
- •Оглавление
- •Глава6.Артериальныетромбозыициркуляцияантифосфолипидных антител…..……...………172Глава7.Клиническоезначениеопределенияциркуляцииантифосфолипидныхантителубеременныхсвенознымитромбозамив
- •Списоксокращений
- •Введение Актуальностьпроблемы.
- •Цельисследования
- •Основныезадачиисследования
- •Научнаяновизнаработы
- •Практическаязначимость
- •Положения,выносимыеназащиту
- •Апробацияработы
- •Глава1.Акушерскийантифосфолипидный синдром.Обзорлитературы. Историявопроса.
- •Эпидемиология
- •Определение
- •ДиагностическиекритерииАфс
- •СомнительнаяформаАфс
- •КлиническиепроявленияАфс.
- •АкушерскиепроявленияАфс
- •Тромбозы
- •ПатогенезакушерскихпроблемАфс.
- •ТромбозыиАфа
- •ПатогенезтромбозовприАфс
- •ВидыАфа:
- •Волчаночныйантикоагулянт
- •Антипротромбиновыеантитела
- •АннексинV
- •Влияние наантитромбинIii.
- •Моноцитыиэндотелиальныеклетки.
- •Микрочастицы.
- •Клеточныерецепторыдляреакцийантифосфолипидныхантител.
- •Система комплемента и антифосфолипидныеантитела.
- •Дефицит adamts 13: новые молекулярныемеханизмытромбозоввусловияхАфс.
- •ЛечениеАфс
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Характеристика пациентов с тяжелойпреэклампсиейванамнезе.
- •Характеристикапациентовссиндромомпотериплодаванамнезе.
- •ХарактеристикапациентоквпрограммеЭко.
- •Характеристикапациентоксвенознымитромбозамиванамнезе.
- •Характеристика пациенток с артериальнымитромбозамиванамнезе.
- •ХарактеристикапациентовсКафс.
- •Методыисследования.
- •Исследованиесистемыгемостаза.
- •7.АлгоритмопределенияВа:
- •Глава3.Антифосфолипидныйсиндромивспомогательныерепродуктиныетехнологии
- •Глава4.Антифосфолипидныйсиндромисиндромпотериплода
- •Глава5.Антифосфолипидныйсиндромитяжёлая
- •ЛегкаяформаГгт-преэклампсии (определениеитактика)
- •Тяжелаяпреэклампсияисостояниеплода
- •Клинический случай развитияHellp-синдромаубеременной.
- •НижеприводитсяклиническийпримерслучаяразвитиякатастрофическойформыАфСубеременнойспреэклампсией.
- •Глава6.Артериальныетромбозыициркуляцияантифосфолипидныхантителвовремя беременности
- •Статистическаяобработка
- •Глава7. Клиническое значение определенияциркуляцииантифосфолипидныхантителу
- •Глава8. Катастрофическаяформаантифосфолипидногосиндрома
- •Глава9. Клинические примеры
- •Клиническийпример 2.(кафс)
- •Клиническийпример 3.(острыйтромбофлебитвовремя беременности)
- •Клинический пример4.(тромбоцитопенияиилеофеморальныйтромбоз)
- •Клинический пример5.(синдромпотериплода,ок,потерязрения)
- •Клинический пример6.(понрп)
- •Клинический пример7.(инсульт,агп)
- •Клинический пример8.(кафс)
- •Клиническийпример10.(афСсвовлечениемвпроцессЦнс,сердца).
- •Клинический пример11(легочнаягипертензия)
- •Клиническийпример12(преэклампсия,hellp-синдром,полиорганнаянедостаточность).
- •Клиническийпример13
- •Обсуждениеполученныхрезультатов
- •Антителк b2-gpi
- •Акушерскиеаспектыантифосфолипидногосиндрома.
- •ЛечениеАфс
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
АннексинV
ВпоследнеевремяоднаизведущихролейвпатогенезеАФСотводитсяаннексинуV.АннексинV(антикоагулянтныйплацентарныйпротеин-I,сосудистыйантикоагулянтальфа)обладаетмощнымиантикоагулянтнымиспособностямиinvitro,основанныминавысокойаффинностиканионнымфосфолипидамиегоспособности«изолировать»коагуляционныефакторыотфосфолипидныхповерхностей.Идентичныйпротеинбылполученизчеловеческойплаценты(плацентарныйантикоагуляционныйпротеинI)иизкровеносныхсосудов(сосудистыйантикоагулянтальфа).Различныеаннексин-протеинысталичастообнаруживатьсявдругихтканях.Ужеидентифицированопоменьшеймере27аннексин-протеинов,большинствоизкоторыхобнаруженоврастущихклетках.Какправило,аннексинысодержат2
высокогомологичныхдомена,каждыйизкоторыхсодержитоколо70аминокислот.Уникальностькаждогопротеинасостоитвструктуреегоаминотерминальнойпоследовательности.Функцииэтихпротеиновдостоверноещенеустановлены:последниеисследованияролианнексин-протеинаприАФС-синдроме,когдааннексинVснижается,иприаномальнойкровоточивостиугруппыбольныхсостройпромиелоцитнойлейкемией,прикоторойаннексин-IIповышается,позволиловыделитьновыйклассзаболеваний,сусловнымназванием«аннексинопатии»[169].
Аннексин-Vобладаетмощнойантикоагулянтнойспособностьюinvitroизначительнопролонгируетфосфолипид-зависимыереакциикоагуляции.Причинаантикоагуляционногоэффектазаключаетсявспособностибелковвытеснятьпротеиныкоагуляциисфосфолипидныхповерхностей.Представляетинтересгипотеза,согласнокоторойаннексин-Vформируетгроздьяна«незащищенных»фосфолипидах.Такое«гроздеобразование»,вероятно,функциональноважно,посколькуоноформируетпротективныйщитизаннексина-Vнафосфолипиднойповерхности,которыйблокируетспособностьфосфолипидовкреакциямкоагуляции[172].
УнифицированнаягипотезаАФА-опосредованныхтромбозов,предложеннаяRandetal.,подразумеваетразрушениеаннексин-V-щита.Тромбофилияявляетсяследствиемуменьшенияаннексина-Vнаапикальнойповерхностиплацентарноготрофобластаисосудистыхэндотелиальныхклеток,когдаэтиклеткивступаютвконтакт
стекущейкровью[166].Этотмощныйантикоагулянтныйпротеиниграеттромборегуляторнуюрольнаучасткеконтактасосудаикровиизащищаетанионныефосфолипиды(которыевпротивномслучаеслужаткакэффективныекофакторыдляобразованиякомплексакоагуляционныхфакторов)отсоучастиявкоагуляционныхреакциях(рис.6).АФА,связываясьсвысокойаффинностьюсфосфолипидами,илипротеин-фосфолипиднымикомплексами,которыемогутсодержать2GP1,протромбинилидругиепротеиновыекофакторы,влияютнаспособностьаннексина-Vзакрыватьповерхность,и,следовательно,усиливаютспособностьфосфолипидовккоагуляционнымреакциям.Аннексин-V,покрывающийфосфолипиднуюповерхностьввидековраизащищающийфосфолипидыотвозможностилюбыхкоагуляционныхреакций,вытесняетсяАФА,высокаяаффинностькоторыхявляетсяследствиемформированиябивалентныхкомплексовс2GP1наповерхностифосфолипидноймембраны[172].Антитела,которыесвязываютсясэтойтромбогеннойповерхностьюнаместеслучайныхвыступов,влияютнаформированиещитаиобнажаютнаокружающейповерхностиповышенноеколичествофосфолипидов,готовыхначатькоагуляционныереакции.АФА-опосредованноеусилениесвязыванияпротромбинастрофобластомвприсутствиианнексина-V,вероятно,происходиттакжеподобнымобразом.
Рис.6. Механизм повреждения антикоагулянтнойфункции
аннексинаVантифосфолипиднымиантителами.
СистемапротеинаС.ГлавнуюрольввозникновениитромбофилииприАФСиграютповреждениявсистемепротеинаС[68,201].АФАингибируютсистемупротеинаСнесколькимипутями:
а)ингибируютформированиетромбина,которыйявляетсяактиваторомпротеинаС(тромбиновыйпарадокс);
б)ингибируютактивациюпротеинаСчерезобразованиеантителктромбомодулину;
в)вызываютразвитиеприобретеннойрезистентностикактивированномупротеинуС(АРС):
черезингибированиеегосборкинаанионныхповерхностяхфосфолипидныхматриц,
черезпрямуюингибициюактивированногопротеина
С,
через ингибицию кофакторов активированного
протеинаС–факторовVаиVIIIа;
г)антителаприводяткразвитиюприобретенногодефицитапротеинаСи/илипротеинаS.
Внорме50%протеинаSвплазменаходитсявсвязанномсостояниискомпонентомкомплементаСВ4bинеобладаетбиологическойактивностью.АФАповышаютаффинностьпротеинаSкСВ4b,чтоможетприводитькприобретенномудефицитусвободныхуровнейпротеинаS[61].ХотявцеломснижениеуровнейприотеиновCиSупациентовсАФСвыявляетсядостаточноредко,этислучаи,вероятно,оченьопаснывпланетромботическихосложнений.
Аутоантитела,направленныепротивFVа,защищаютегоотинактивацииспомощьюактивированногопротеинаС.ЗамедленнаядеградацияфактораVаобусловливаеттакназываемыйфенотипрезистентностикактивированномупротеинуС.ВэтомслучаеотсутствуетистиннаяЛейденовскаямутация,нофакторVа,связанныйсАФА,неингибируетсяактивированнымпротеиномС,сохраняясвоюпрокоагулянтнуюактивность.ПриэтомнарушаетсянестолькоактивацияпротеинаС,скольковозникаетрезистентностькактивированномупротеинуС[68,74].
Исследованияпоследнихлетпоказали,чтонизкиедозытромбинапреимущественноактивируютпротеинС.Этиидругиенаблюденияпривеликоткрытиютакназываемого«тромбиновогопарадокса»:тромбинобладаетианти-ипротромботическимисвойствамивсистемегемостаза.Принизкихконцентрацияхтромбинапроявляется
преимущественноактивациипротеинаСиегоантитромботическиесвойства,тогдакакприболеевысокихконцентрацияхтромбинпроявляетпротромботическуюактивность,способствуяобразованиюфибрина,активациитромбоцитовифакторовкоагуляционногокаскадаV,VIII,VII,XI.НизкиеконцентрациитромбинациркулируютвкровиздоровыхлюдейиподдерживаютисходнуюактивациюпротеинаС.АФАингибируюттромбини,следовательно,снижаетактивностьциркулирующегоАРС[14].
ВажныйвкладвразвитиетромбофилииврезультатеповреждениясистемыпротеинаСвноситиснижениефибринолитическойактивностиврезультатеотсутствияингибирующеговлиянияАРСнаингибиторактиватораплазминогенаPAI-1.