13

Противоаллергические средства.

Средства, применяемые при аллергии (гиперчувствительности) немедленного типа.

Аллергическая реакция (гиперчувствительность) – это патологически повышенная иммунная реакция на антиген, сопровождающаяся повреждением тканей сенсибилизированного макроорганизма.

Выделяют две формы повышенной (гипер-) чувствительности к антигенам: 1) гиперчувствительность немедленного типа и 2) гиперчувствительность замедленного типа.

Реакция немедленного типа проявляется через минуты или часы после повторного контакта с антигеном, замедленного типа – возникает через 2-3 суток и позже.

Реакции немедленного типа обусловлены взаимодействием антигенов (чаще экзогенных, чем эндогенных) с антителами и представляют собой патологически измененную гуморальную форму иммунного ответа. В качестве антигенов могут выступать многие лекарственные средства. К немедленным реакциям гиперчувствительности относятся: аллергические ринит, конъюктивит, стоматит, гингивит, бронхоспазм, крапивница, анафилактический шок, лекарственная тромбоцитопеническая пурпура и др.

Терапия аллергических заболеваний включает:

• устранение контакта с аллергеном

• снижение высвобождения биологически активных веществ (БАВ), медиаторов аллергии (гистамина, МРСА, брадикинина, серотонина и др.)

• угнетение взаимодействия БАВ с рецепторами

• активация распада и связывания гистамина

• торможение образования антител и комплексов антиген-антитело

• специфическая десенсибилизация (стимулирование истощения запасов антител)

При аллергических реакциях немедленного типа преимущественно применяют:

I. Противогистаминные средства – блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов (антагонисты Н₁-рецепторов).

II. Средства, препятствующие высвобождению из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и др. БАВ.

1. Средства, влияющие на соотношение цАМФ и цГМФ в тучных клетках:

• глюкокортикоиды

• вещества с β-адреномиметической активностью (адреналин и др.)

• метилксантины (эуфиллин)

• М-холинолитики

1. Стабилизаторы мембран тучных клеток:

• кромоглициевая кислота (кромолин-натрий)

• недокромил (недокромил-натрий)

• кетотифен (задитен)

III. Средства, устраняющие проявление аллергических реакций типа анафилактического шока (симптоматические средства):

• адреномиметики

• бронхолитики

IV. Средства, уменьшающие повреждение тканей:

-глюкокортикоиды

Основная направленность действия лекарственных средств, применяемых для лечения аллергических реакций немедленного типа (по Харкевичу Д. А., 2002).

Механизм действия	Угнетение пролиферации β-лимфоцитов	Уменьшение продукции антител	Подавление высвобождения БАВ из тучных клеток	Блокада Н1-гистами-новых рецепторов	Симптоматиче-ское устранение тяжелых прояв-лений аллерги-ческих реакций
Препараты	1	2	3	4	5
Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов				+
Кромолин-натрий			+
Глюкокортикоиды	+	+	+
Адреналин			+		+
Эуфиллин			+		+

В аллергической реакции немедленного типа гистамин играет основную роль.

Гистамин образуется из аминокислоты L-гистидина с помощью фермента гистидиндекарбоксилазы. После образования гистамин либо депонируется, либо быстро инактивируется. Гистамин присутствует в большинстве тканей. Основная часть тканевого гистамина находится в неактивном состоянии (связана с белком) в тучных клетках и базофилах. Вне тучных клеток гистамин присутствует в разных тканях, в том числе в мозге, где функционирует как нейромедиатор. В физиологических концентрациях гистамин необходим для поддержания нормальной жизнедеятельности организма.

При аллергических состояниях тучные клетки и базофилы, сенсибилизированные антителами типа IgE, дегранулируются при контакте с аллергеном, что приводит к одновременному выделению АТФ, гистамина и других БАВ, которые хранятся в секреторных гранулах. (рис. 1) Выделившийся таким путем гистамин является медиатором аллергических реакций немедленного типа.

Выделяют четыре основных подтипа рецепторов, с которыми взаимодействует гистамин: H₁, H₂, H₃ и H₄ – гистаминовые рецепторы. Все подтипы гистаминовых рецепторов принадлежат к семейству рецепторов, имеющих семь трансмембранных участков и связывающихся с G- белком. Структура H₁ и H₂ – рецепторов известна (в мозге они находятся на постсинаптических мембранах). H₃ – гистаминовые рецепторы расположены в основном пресинаптически и участвуют в высвобождении гистамина, норадреналина и адреналина (по принципу «обратной связи»). Возбуждение H₁ – рецепторов усиливает гидролиз фосфоинозитола и повышает уровень внутриклеточного кальция. Возбуждение H₂ – рецепторов и увеличивает внутриклеточное содержание цАМФ.

Локализация и функция H₁ и H₂ – гистаминовых рецепторов.

Тип рец.	Подтип рец.	Локализация	Функция	Механизм
Н-гистаминовые	H1	Гладкие мышцы бронхов, кишечника, матки.	Повышение тонуса.	Gq/11 Активация фосфо-липазы Индуцирование гидролиза фосфо-инозитола с обра-зованием ИТФ и ДАГ, что ведет к повышению уровня внутриклеточного кальция.
		Сосудистая стенка артериол.	Снижение АД, паралич прекапиллярных сфинктеров.
		Капилляры.	Повышение проницаемости и увеличение экссудации, отёк, сгущение крови.
		Слизистые оболочки.	Набухание и увеличение секреции слизи.
		Чувствительные нервные окончания.	Рецепция зуда и боли.
	H2	ЦНС (рвотный центр).	Рвота.	Gs Повышение актив-ности аденилат- циклазы, концен-трации цАМФ и внутриклеточного кальция.
		Париетальные клетки слизистой желудка.	Увеличение секреции HCl и желудочного сока.
		Сердечная мышца.	Повышение ЧСС.
		Тучные клетки и базофилы.	Торможение освобождения содержимого гранул.
		Бронхиальные железы.	Увеличение секреции.

Внутрикожная инъекция гистамина вызывает характерные припухлость, потепление и покраснение.

Блокаторы гистаминовых H₁- рецепторов

Соединения, конкурентно блокирующие связывание гистамина с H₁ рецепторами, используют для предупреждения возникновения вышеперечисленных эффектов, возникающих при гиперреактивном или «извращённом» иммунном ответе.

Классификация H₁-блокаторов

1 поколение	2 поколение	3 поколение
Дифенгидрамин (Димедрол) Прометазин (Дипразин) Хлорпирамин (Супрастин) Клемастин (Тавегил) Хифенадин (Фенкарол) Мебгидролин (Диазолин)	Терфенадин (Селдан) Астемизол (Гисманал) Цетиризин (Зиртек) Лоратадин (Кларитин) Эбастин Меквитазин (Прималан)	Фексафенадин (Телфаст) Дезлоратадин (Эриус) Норастемизол