Генетические исследования

[Введение]

Генеалогический метод

Близнецовый метод

Метод изучения приемных детей

Цитогенетический метод

Биохимический метод

Общие закономерности наследования психических заболеваний

Медико-генетическое консультирование

Методы генетического анализа

Современные клинические методы изучения закономерностей наследования психических заболеваний внесли много нового не только в этиологию, но и в представления о нозологическом принципе в психиатрии, в систематику и классификацию психозов. Клинико-генетические данные позволяют прогнозировать течение и исход заболевания точнее. Этот подход открывает широкие перспективы в дальнейшем познании природы психических болезней, понимании истинной роли наследственности и среды в их этиологии и патогенезе.

В последние годы в исследованиях природы в диагностике психических болезней широко используются различные параклинические методы (цитогенетические, биохимические, иммунологические и др.) для выявления наследственных дефектов обмена или структурных аномалий, а также установления тех или иных генетических маркеров патологии. В клинической психиатрии используются следующие методы генетического исследования.

Генеалогический метод. В основе метода лежит клинико-генетический анализ родословной пробанда [Пробанд — лицо, с которого начинаются генетические исследования семьи (в психиатрической клинике — сам больной).], страдающего тем или иным наследственным заболеванием. Генеалогический метод используют для: 1) установления модуса наследования заболевания или его отдельного симптома; 2) изучения наследственного полиморфизма и гетерогенности клинических проявлений болезни; 3) изучения сцепления генов; 4) анализа мутационного процесса; 5) медико-генетического консультирования. Генеалогический метод может сочетаться с параклиническими методами исследования (физиологические, биохимические, иммунологические).

Близнецовый метод. Роль наследственных факторов можно определить, сравнивая конкордантность (совпадение) по анализируемому признаку монозиготных (однояйцевые) и дизиготных (двуяйцевые) близнецов. Внутрипарные различия позволяют ориентировочно судить о соотношении наследственных и средовых факторов, определяющих возникновение болезни. Изучение клинических особенностей заболевания у близнецов и их ближайших родственников освещает роль генетических факторов в формировании отдельных параметров болезни (форма, возраст, в котором началась болезнь, исходы, терапевтическая резистентность и др.). Близнецовый метод можно использовать и в исследованиях патогенетических (физиологические, биохимические, иммунологические и др.) механизмов психических болезней.

Метод изучения приемных детей позволяет надежно разделить роль наследственных и средовых факторов в этиологии болезней и определить, какие из них имеют более существенное значение. Сравнивают частоту заболевания детей двух групп. Первую группу составляют дети, один или оба родителя которых страдали психическим заболеванием. Эти дети в раннем возрасте были взяты на воспитание (усыновлены) и жили в семьях психически здоровых лиц. Дети второй группы росли и воспитывались в семьях своих биологических родителей, страдавших психическим заболеванием.

Цитогенетический метод — изучение количественного и качественного состава хромосом человека, в частности определение полового хроматина и более тонкий структурный анализ хромосом (авторадиография, флуоресцентные методы).

Биохимический метод используется для обнаружения наследственных дефектов метаболизма. Конечная цель — выявление первичных продуктов действия мутантных генов. Этой цели служат широкий набор вариантов спектрофотометрии, электрофореза, хроматографии. Проводятся количественное определение содержания ферментов и их активности, химическое обнаружение различных физиологически активных соединений и их метаболитов и т. д.

Общие закономерности наследования психических заболеваний. Изучение генеалогическим методом семей лиц, страдающих психическими болезнями, убедительно показало накопление в них случаев психозов и аномалий личности. Увеличение частоты случаев болезни среди близких родственников было установлено для больных шизофренией, маниакально-депрессивным психозом, эпилепсией, некоторыми формами олигофрении. Суммарные данные приведены в табл. 1.

Таблица 1

Риск заболевания для родственников психически больных (в процентах)Заболевание пробанда Родители Братья, сестры Дети Дяди, тети

Шизофрения 14 15—16 10—12 5—6

Маниакально-депрессивный психоз 16 18 18—20 8—10

Эпилепсия 12 14 8—10 4—5

Близнецовый метод в принципе подтвердил существенную роль наследственных факторов в развитии шизофрении, маниакально-депрессивного психоза и эпилепсии. Это видно из табл. 2, в которой приведены суммарные данные конкордантности по психическим болезням в парах моно- и дизиготных близнецов.

Можно точнее определить роль наследственности в развитии болезной человека. Коэффициент наследуемости болезни определяется не только степенью конкордантности в парах монозиготных близнецов, но и частотой соответствующего гена в популяции. В связи с этим и тогда, когда конкордантность в монозиготных парах близнецов невысока, удается показать существенную роль генетических факторов.

Таблица 2

Риск заболевания второго близнеца-партнера психически больного (в процентах)Заболевание одного из близнецов Монозиготные Дизиготные

Шизофрения 70 18

Маниакально-депрессивный психоз 71 24

Эпилепсия 62 15

При генетическом анализе важно учитывать клиническую форму заболевания. В частности, частота шизофрении среди родственников во многом зависит от клинической формы болезни, которой страдает пробанд. В табл. 3 приводятся данные, отражающие эту закономерность.

Таблица 3

Частота шизофрении и аномалий характера среди родственников пробандов с различными формами шизофрении (в процентах)Родство Непрерывно-

текущая Приступообразно-

прогредиентная Рекуррентная

шизофрения аномалии характера шизофрения аномалии характера шизофрения аномалии характера

Бабки — деды 1,3 20,6 2,5 14,7 1,4 19,1

Тети — дяди 2,5 10,8 6,7 7,1 3,0 11,6

Родители 6,7 76,0 17,4 50,6 18,0 28,6

Сестры — братья 18,7 15,7 10,6 21,4 19,4 16,6

Дети — — — — 26,3 26,3

Величины риска, приведенные в табл. 1, 2 и 3, позволяют врачу ориентироваться в вопросах наследования заболевания. Например, наличие в семье (кроме самого пробанда) еще одного больного родственника повышает риск для остальных членов семьи, причем не только тогда, когда больны оба или один родитель, но и тогда, когда больны другие родственники (сибсы, тети, дяди и др.) (табл. 4).

Таким образом, близкие родственники больных психическим заболеванием имеют повышенный риск по аналогичной болезни. Практически можно выделять: а) группы повышенного риска — дети, один из родителей которых болен психическим заболеванием, а также сибсы (братья, сестры), дизиготные близнецы и родители больных; б) группы наивысшего риска — дети двух больных родителей и монозиготные близнецы, один из которых заболел. Ранняя диагностика, своевременная квалифицированная психиатрическая помощь составляют суть профилактических мероприятий в отношении этого контингента.

Таблица 4

Оценка дифференцированного «рекуррентного риска» [Рекуррентный риск — вероятность повторного возникновения аналогичного заболевания в данной семье] шизофрении (в процентах) для детей в зависимости от наличия заболевания у родителей и числа заболевших сибсовПорядковый номер ребенка в семье Рекуррентный риск для последующих сибсов при числе уже заболевших

0 1 2 3 4

Для семей с двумя здоровыми родителями

1-й 1,0

2-й 0,9 8,7

3-й 0,8 8,1 15,3

4-й 0,8 7,5 14,3 21,1

5-й 0,7 7,0 13,4 19,7 26,1

Для семей с одним пораженным родителем

1-й 18,9

2-й 16,0 31,4

3-й 13,9 27,2 40,5

4-й 12,2 24,0 35,7 47,5

5-й 10,9 21,5 32,0 42,5 53,0

Для семей с двумя пораженными родителями

1-й 59,3

2-й 45,8 68,5

3-й 37,3 55,8 74,3

4-й 31,4 47,1 62,7 78,3

5-й 27,2 40,7 54,2 67,7 81,3

Медико-генетическое консультирование. Результаты клинико-генетических исследований составляют основу медико-генетического консультирования в психиатрии. Медико-генетическое консультирование схематически можно свести к следующим этапам: 1) установление правильного диагноза пробанду; 2) составление генеалогии и изучение психическою состояния родственников (для правильной диагностической оценки о этом случае особенно важна полнота сведений о психическом состоянии членов семьи); 3) определение риска по заболеванию на основании данных, приведенных в табл. 4; 4) оценка степени риска в понятиях «высокий — низкий». Данные о риске сообщают в форме, соответствующей потребностям, намерениям и психическому состоянию консультирующегося лица. Врач должен не только сообщить степень риска, но и помочь правильно оценить полученные сведения, взвесив все «за» и «против». Следует также устранить у консультирующегося чувство вины за передачу предрасположения к болезни; 5) формирование плана действия. Врач помогает в выборе того или иного решения (иметь детей или отказаться от деторождения могут только сами супруги); 6) катамнез. Наблюдение за семьей, обратившейся за консультацией, может дать врачу новые сведения, способствующие уточнению степени риска [Более подробно о медико-генетическом консультировании — см. Москаленко В. Д., Шахматова И. В., Гиндилис В. М. Медико-генетическое консультирование при шизофрении (методические рекомендации). — М.: Минздрав СССР, 1981, — 15 с.].

Дальнейшее выяснение механизмов предрасположения к психическим расстройствам позволит усовершенствовать медико-генетическое консультирование и прогноз развития отдельных психических заболеваний.

Методы генетического анализа. Для генетического анализа используется метод фенотипического компонентного разложения, который позволяет количественно определить вклад средовых и наследственных факторов в клиническое разнообразие форм отдельных психических заболеваний. Применительно к аффективным психозам установлено, что в развитии депрессивных состояний вклад наследственных факторов составляет 68—70%, а средовых — 30—32%. Не меньшее значение имеют результаты генетических исследований для теории клинической психиатрии. Установлено, что клинический «континуум» эндогенных психозов соответствует генетическому континууму этой группы заболеваний. Это означает, что между классическими «чистыми» формами шизофрении и МДП имеется много промежуточных форм. Вместе с тем изучение наследственности убедительно продемонстрировало генетическую независимость основных форм эндогенных психозов (шизофрении и МДП, в частности).

Посредством цитогенетического анализа при некоторых психических заболеваниях установлены отклонения в количественном составе хромосом и описаны их различные структурные нарушения. Это касается преимущественно задержек умственного развития и психических заболеваний, связанных с органическим или эндокринным поражением нервной системы. К ним относятся широко известные аномалии в системе аутосом: болезнь Дауна (трисомия G1), синдром Эдвардса (трисомия E1), а также нарушения числа половых хромосом: синдром Клайнфелтера (47, XXY), синдром Шерешевского — Тернера (45, X0) и др.

В последнее время цитогенетические методы с успехом используются при изучении эндогенных психозов. При шизофрении одна из хромосомных аномалий — синдром трипло-X (47, XXX) встречается достоверно чаще, чем в общей популяции. Предполагают, что эта и другие хромосомные аномалии играют роль патопластического фактора в формировании клинической картины болезни. Установлена повышенная частота отклонений в числе половых хромосом (XXX, XXY и др.) у некоторых больных эпилепсией.

Биохимический метод наиболее успешно применялся при изучении различных форм олигофрений. Однако у больных шизофренией, маниакально-депрессивным психозом, эпилепсией пока не найдено каких-либо специфических метаболических нарушений, и в распознавании этих заболеваний биохимические (генетические) методы имеют меньшее значение.