Лекція8,9

Вимоги до виробничих приміщень для виробництва нестерильних лікарських засобів

Виробничі приміщення необхідно проектувати, розташовувати, пристосовувати, оснащувати, обслуговувати таким чином, щоб вони відповідали своєму призначенню, забезпечували можливість проведення ефективного прибирання й експлуатації для запобігання мікробної та перехресної контамінації, а також інших чинників, які можуть негативно вплинути на якість продукції.

Виробничі приміщення мають використовуватися суворо за призначенням і бути досить просторими, щоб звести до мінімуму ризик змішування різних лікарських засобів, перехресне забруднення або пропущення однієї зі стадій технологічного процесу. Вони повинні містити мінімально необхідну для ведення виробничого процесу кількість устаткування.

Приміщення слід розташовувати відповідно до послідовності технологічного процесу і класів чистоти. Не допускається прилягання приміщень класів чистоти А, В, С та D до зовнішніх огороджувальних конструкцій. Приміщення більш високого класу чистоти слід розташовувати в всередині приміщень більш низького класу чистоти.

Доступ персоналу і (або) надходження вихідної сировини, матеріалів, напівпродуктів і устаткування в «чисті» приміщення дозволяється тільки через повітряні шлюзи, які забезпечуються подачею стерильного повітря в напрямку «вниз». Різні операції з підготовки компонентів, приготування продукту і наповнення посудин мають виконуватися в окремих зонах усередині «чистого» приміщення.

Стіни, підлога, стеля мають бути гладкими, легко очищуватися, а сполучення стін між собою і стін з підлогою повинні мати заокруглення радіусом 300 мм, а для надійної герметизації стиків усіх конструктивних елементів слід використовувати пружні прокладки і спеціальні будівельні герм етики, що не виділяють пилу. Стіни «чистих» приміщень можуть покривати пластмасами або емалями.

Виробництво нестерильних лікарських засобів рекомендується здійснювати у приміщеннях класів чистоти С і D. Допускається здійснювати виробництво нестерильних лікарських засобів у приміщеннях, в яких не проводиться контроль на вміст часток та мікроорганізмів, за умови відсутності контакту відкритої продукції з навколишнім середовищем. Максимально допустимий рівень вмісту часток та мікроорганізмів у повітрі виробничих приміщень відповідно до класів чистоти наведений в табл. 7.1:

-нормативи із вмісту часток у повітрі повинні дотримуватись в усьому приміщенні, коли воно знаходиться в оснащеному стані;

-максимально допустима кількість життєздатних мікроорганізмів повинна відповідати нормативним вимогам у повітрі робочої зони, коли приміщення знаходиться у функціонуючому стані.

Якщо характер технологічного процесу і вид лікарської форми, що виробляється, не дозволяють забезпечити клас чистоти за максимально допустимою кількістю часток, то у виробництві таких нестерильних лікарських засобів допускається встановлювати клас чистоти тільки за кількістю життєздатних мікроорганізмів в 1 м3 повітря. Приміщення етикетування та оформлення готової продукції, зберігання готових лікарських засобів, допоміжних речовин і субстанцій, прання одягу для працюючих в виробничих приміщеннях допускається не контролювати на вміст часток та мікроорганізмів у повітрі. Технологічні операції, які є найбільш критичними з точки зору можливого забруднення мікроорганізмами, рекомендується проводити в зонах, відповідних класу чистоти С. Мають бути передбачені приміщення (зони) відповідного класу чистоти для сушіння і термічної обробки одягу та підготовки персоналу.

Підготовка виробничих приміщень – це комплекс заходів щодо забезпечення чистоти і зведення до мінімуму механічних та мікробних забруднень, що складається з вологого прибирання, дезінфекційної обробки, можливого ультрафіолетового опромінення поверхонь приміщень, виконання яких спрямоване на досягнення відповідного класу чистоти. Прибирання виробничих приміщень слід проводити щозміни, а генеральне прибирання – один раз у 5 – 6 днів або негайно на вимогу мікробіолога. Підготовка виробничих приміщень поділяється на щоденну, щотижневу, щомісячну, піврічну та річну.

Підготовку виробничих приміщень слід проводити в одязі, передбаченому для виробничих приміщень того ж класу чистоти і, за необхідності, в респіраторі. Дезінфекційна обробка виробничих приміщень, в яких не проводиться контроль мікробіологічної чистоти, не обов’язкова. Підготовку виробничих приміщень проводять відповідно до вимог стандартних робочих процедур підприємства. Контроль мікробіологічної чистоти поверхонь виробничих приміщень проводять відповідно до Методичних рекомендацій щодо контролю мікробіологічної чистоти поверхонь виробничих приміщень, затверджених наказом МОЗ України 14.12.01 №502. Мийні та дезінфекційні засоби і їх концентрації в робочих розчинах, що слід використовувати для санітарної підготовки приміщень, наведені в Методичних рекомендаціях щодо приготування і застосування робочих розчинів мийних, дезінфекційних, мийно-дезінфекційних засобів та антисептиків, затверджених наказом МОЗ України 14.12.01 №502.

Дезинфекція приміщень і поверхонь обладнання призводить, як правило, до зниження мікроорганізмів на 40 – 60% від їх початкового вмісту. При виборі дезінфікувальної речовини необхідно враховувати не тільки її бактерицидні та фунгіцидні властивості і спектр дії, але й можливу токсичність для людини. Треба враховувати також те, що тривале використання дезінфікувального засобу призводить до утворення стійких форм мікроорганізмів. Тому рекомендують дезінфікувальний засіб змінювати кожні 10 – 14 днів або застосовувати декілька типів.

Щоденна підготовка:

1.Підготовку приміщень проводять після кожної зміни в наступній послідовності:

-в процесі роботи за необхідності видаляють виробничі відходи;

-прибирають розсипані порошки та інші речовини і механічні забруднення за допомогою пилососа, витирають пролиті рідини, а в разі необхідності, застосовують засоби для обезжирення;

-вносять в приміщення необхідний інвентар для прибирання, матеріали і теплу воду з мийним засобом в кількості, що необхідна для одного прибирання;

-проводять вологе прибирання: стелю (за необхідності), стіни, двері,

столи та інші поверхні приміщення миють поролоновою губкою, яка добре змочена розчином мийного засобу, із розрахунку 100 – 150 мл/м2, потім промивають теплою водою, висушують або витирають насухо та проводять дезоброблення;

-миють вікна теплою водою з мийним засобом, потім промивають водою очищеною і витирають насухо;

-проводять підготовку технологічного обладнання та інвентарю відповідно до Методичних рекомендацій щодо підготовки технологічного обладнання затверджених наказом МОЗ України 14.12.01 №502;

-миють підлогу теплою водою з мийним засобом, потім промивають теплою водою, витирають досуха і проводять дезоброблення, щоразу починаючи з віддаленої від дверей площі.

2.Мити поверхні слід поступовими рухами, захоплюючи щоразу 1/3 частини раніше протертої площі.

3.Під час прибирання забороняється добавляти свіжі розчини в такі ж розчини, що використовуються для миття чи дезінфекційної обробки.

4.У разі використання ультрафіолетового опромінення, приміщення звільняють від персоналу, потім включають бактерицидні лампи на 1,5 – 2 год. Тривалість роботи кожної бактерицидної лампи реєструють у спеціальному журналі.

5.Після закінчення підготовки приміщення оформляють відповідний протокол, який підписується відповідальними особами за санітарногігієнічний стан цього приміщення. Якість підготовки приміщення контролюється представником відділу контролю якості.

6.Приміщення маркують, вказуючи його готовність до роботи (Рис. 1).

Рис 1. Приклад маркування для позначення очищеного приміщення.

Щотижнева підготовка

Проводять миття стелі, дезінфекційну обробку підлоги всієї дільниці, очищення та дезінфекційну обробку каналізаційної системи, а також виконують усі заходи щоденної підготовки.

Щомісячна підготовка приміщень

Проводять прибирання і наведення порядку в шафах, стелажах, очищення та дезінфекційну обробку повітроводів і вентиляційних камер, а також виконують усі заходи щотижневої підготовки приміщень.

Піврічна підготовка приміщень

Проводять очищення освітлювального обладнання, зовнішніх поверхонь вікон, очищення та дезінфекційну обробку повітряної техніки, а також виконують усі заходи щомісячної підготовки приміщень.

Річна підготовка приміщень

Проводять планові ремонтні та слюсарні роботи, а також виконують усі заходи піврічної підготовки приміщень.

Забезпечення виробничих приміщень чистим повітрям

Повітря виробничих приміщень – потенційне джерело забруднення ліків, тому його очищення є одним з ключових завдань підготовки виробництва. Рівень чистоти повітря, що знаходиться в приміщенні, визначає його клас.

Системи підготовки вентиляційного повітря слід проектувати, виходячи зі спеціальних вимог до технологічних операцій, вимог до приміщень виробництва нестерильних лікарських засобів відповідно до приведеної класифікації в МР 64-1.1.-2001, керуючись галузевими документами, зокрема ГП 07.004.98, ГНД 07.006.98, МВГ 07.003.98, а також ГНД 01.001.98.

Як вентиляційне повітря розуміють повітря, очищене від часток та мікроорганізмів у системі підготовки двоабо триступінчатої фільтрації, яке

надходить до приміщень виробництва нестерильних лікарських засобів. Виробничі приміщення повинні мати ефективну систему припливної та витяжної вентиляції. Тому існують певні рекомендації щодо підготовки повітря, а саме:

1. При визначенні місця забору зовнішнього повітря необхідно враховувати існуючі та можливі джерела аерозольних і газоподібних забруднень (димарі, автотранспорт, газоподібні промислові викиди, квітучі рослини тощо).

2.У системі подачі вентиляційного повітря у виробничі приміщення С і D класів чистоти застосовується не однонаправлений повітряний потік.

3.Розрахункову продуктивність систем вентиляції та кондиціювання повітря слід визначати виходячи з умов, необхідних для забезпечення потрібних параметрів: швидкості потоку повітря, чистоти повітря, вологості та температури в робочій зоні з урахуванням прийнятої схеми організації повітрообміну.

4.Необхідні параметри температури та вологості мають забезпечуватись системами кондиціювання повітря.

5.Системи вентиляції та кондиціювання повітря мають бути обладнані звуковбирними й віброгасячими пристроями, що знижують рівень шуму та вібрації до заданих меж, автоматичним регулюванням температури й вологості, блокуванням, сигналізацією.

6.Рекомендується використовувати рециркуляцію повітря, крім технічно обґрунтованих випадків, які враховують токсичність і вибухонебезпечність матеріалів та технологічних середовищ, що застосовуються.

7.Повітроводи слід періодично очищати та проводити їх дезінфекційну обробку. Повітроводи, фільтрувальні камери і їх конструкції мають бути виготовлені з матеріалу, стійкого до дезінфекційних розчинів. Обробка повітроводів дезінфекційними розчинами обов’язкова для виробничих приміщень, що підлягають контролю на вміст мікроорганізмів в повітрі.

8.Очищення припливного повітря має бути ступінчатим. Кількість рівнів очищення обумовлюється необхідною чистотою повітряного середовища приміщення.

9.Очищення повітря у виробничих приміщеннях С і D класів чистоти має бути триступінчатим. На кожному рівні очищення слід використовувати фільтри, що по ефективності фільтрації відповідають вимогам європейських стандартів EN 779 та EN 1822.

10.На кожному рівні фільтри повинні відповідати наступним класам:

-для виробничих приміщень С класу чистоти:

1 рівень – не нижче класу G 4

2 рівень – не нижче класу F 7

3 рівень – не нижче класу Н 12

- для виробничих приміщеннях D класу чистоти: 1 рівень – не нижче класу G 3

2 рівень – не нижче класу F 6

3 рівень – не нижче класу Н 11.

11.На кожному рівні очищення слід передбачити штуцери з метою відбору проб повітря для визначення концентрації механічних часток до та після фільтрації.

12.Заміну фільтра тонкого очищення проводять по мірі його забруднення відповідно до даних різницевого манометра, який вимірює різницю тиску повітря, що надходить на фільтр і, що виходить після фільтрації.

13.Після заміни високоефективного фільтру слід провести перевірку повітряного середовища на відповідність встановленому класу чистоти для даного виробничого приміщення.

14.Кратність повітрообміну в виробничих приміщеннях С і D класів чистоти слід визначати з урахуванням особливостей технологічного процесу, розміру приміщення, обладнання, яке знаходиться в ньому, і кількості персоналу. Конкретну цифру для кожного виробничого приміщення визначають шляхом розрахунку на етапі його проектування.

15.Комфортну температуру в виробничих приміщеннях слід підтримувати на рівні (21±2)°С взимку і (23±2)°С влітку, відносну вологість повітря – у межах від 30 до 50% з урахуванням технологічних вимог. У виробничих приміщеннях, в яких не проводиться контроль на вміст часток та мікроорганізмів у повітряному середовищі, відносна вологість повітря має складати від 40 – 60%.

Для забезпечення виробництва лікарських препаратів знепиленим очищеним повітрям використовують системи турбулентної вентиляції або системи з ламінарним потоком повітря по всій площі приміщення або в певних робочих зонах.

При турбулентному потоці очищене повітря містить до 1000 частинок

в1 л, при подачі повітря ламінарним потоком по всьому об’єму приміщення вміст часточок у повітрі в 100 разів менше.

Приміщення з ламінарним потоком – це такі приміщення, в яких повітря подається в напрямку до робочої зони через фільтри, що займають усю стіну або стелю, і видаляється через поверхню, протилежну входу повітря.

Розрізняють дві системи: вертикальний ламінарний потік, при якому повітря рухається в приміщення крізь стелю й виходить через решітчасту підлогу, та горизонтальний ламінарний потік, при якому повітря надходить через одну, а виходить через протилежну перфоровану стінку. Ламінарний потік виносить із кімнати всі завислі в повітрі частинки, що надходять із будь-яких джерел (персонал, устаткування тощо).

У «чистих» приміщеннях має створюватися ламінарний потік. Системи ламінарного повітряного потоку повинні забезпечувати рівномірну швидкість руху повітря: близько 0,30 м/с для вертикального і близько 0,45 м/с для горизонтального потоків. Більш точна швидкість повітря залежить від типу використаного на підприємстві устаткування.

Вимоги до технологічного обладнання у виробництві нестерильних ЛЗ

Для створення умов, що запобігають можливому мікробному обнасіненню ЛЗ, важливе значення має обладнання, яке реалізує технологічні процеси і визначає низку вимог до конструкції, вибору форм, матеріалів і покриття його деталей.

Виробниче обладнання не повинно негативно впливати на якість продукції. Частини або поверхні устаткування, що контактують з продукцією, виготовляються з матеріалів, які не вступають з нею в реакцію, не мають абсорбційних властивостей і не виділяють речовин в такій кількості, щоб не могло вплинути на якість продукції.

Обладнання, яке використовується для роботи в «чистих» приміщеннях, має бути сконструйованим і розміщеним таким чином, щоб його експлуатацію, обслуговування та ремонт можна було б проводити за межами «чистих» зон. Воно також повинно мати реєструючі пристрої для контролю параметрів процесу.

Як підготовку обладнання розуміють очищення, миття та дезінфекційну обробку внутрішніх і зовнішніх його поверхонь. Підготовку обладнання проводять до початку або після закінчення технологічної операції, або в кінці зміни. Підготовку обладнання слід проводити в спеціальному одязі, призначеному для роботи у виробничих приміщеннях відповідного класу чистоти і, за необхідності, в респіраторі. Підготовку обладнання проводять у відповідності зі стандартними робочими процедурами підприємства. Контроль мікробіологічної чистоти обладнання та інвентарю, що використовується для підготовки обладнання, проводять відповідно до Методичних рекомендацій щодо контролю мікробіологічної чистоти технологічного обладнання та інвентарю, затверджених наказом МОЗ України 14.12.01 №502.

Підготовка технологічного обладнання

1.Перед початком підготовки відключають від електричного струму обладнання та електроприлади.

2.Видаляють за допомогою щіток, лопаток, пилососа чи вологої серветки механічне забруднення і пил із зовнішніх та внутрішніх поверхонь обладнання. Рідини витирають, а за необхідності використовують засоби для знежирення.

3.Обладнання миють спочатку теплою водою (45±5)ºС з мийним засобом, потім промивають водою очищеною і висушують або витирають насухо.

4.Проводять дезінфекційну обробку, протираючи поверхні дезінфекційним розчином чи витримуючи в ньому.

5.Після дезінфекційної обробки обладнання промивають гарячою водою очищеною.

6.Проводять контроль повноти відмивання технологічного обладнання від дезінфекційного засобу відповідно до Методичних рекомендацій щодо

приготування і застосування мийних, дезінфекційних, мийно-дезінфекційних засобів та антисептиків, затверджених наказом МОЗ України 14.12.01 №502.

7.Періодичність контролю повноти відмивання технологічного обладнання від дезінфекційного засобу визначається виробником при валідації процесу відмивання.

8.При обробці спиртом етиловим 76% обладнання не підлягає подальшому промиванню водою.

9.У випадку безперервного випуску лікарського засобу, чутливого до мікробіологічного забруднення, необхідно періодично проводити очищення, миття та дезінфекційну обробку обладнання.

10.Після закінчення підготовки обладнання оформляють відповідний протокол, який підписується відповідальними особами за підготовку цього обладнання. Якість підготовки обладнання контролюється представником відділу контролю якості.

11.Обладнання маркують, вказуючи його готовність до роботи (Рис. 2).

12.Зберігати обладнання необхідно в чистому та сухому стані.

Рис 2. Приклад маркування для позначення очищеного обладнання