Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Лекція6,7

.pdf
Скачиваний:
43
Добавлен:
12.11.2019
Размер:
420.41 Кб
Скачать

Загальні вимоги до виробництва фармацевтичної продукції

Для створення оптимальних умов, що забезпечують випуск високоякісних лікарських препаратів, останнім часом розроблені вимоги до виробництва фармацевтичної продукції, що викладені в GMP Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) «Sterile pharmaceutical products» (1992),

GMP Європейського Союзу (ЄС) «Manufacture of sterile medicinal products»

(1997), методичних вказівках (МВ) 64У-1 – 97 «Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества», галузевому нормативному документі (ГНД) 01.001.98 GMP «Належна виробнича практика GMP» (1998), книгах «надлежащая производственная практика лекарственных средств» (1999, 2001), Настанові 42-01-2001 тощо.

Належна виробнича практика (НВП) – це частина системи забезпечення якості, яка гарантує, що продукція виробляється і контролюється за стандартами якості і відповідає її призначенню.

Для забезпечення всіх показників якості готової продукції мають створюватися спеціальні умови, рекомендовані для проведення технологічного процесу, чистоти виробничих приміщень, роботи технологічного устаткування, вентиляції і чистоти повітря, системи підготовки основної сировини і допоміжних матеріалів для зниження до мінімуму ризику контамінації мікроорганізмами, частинками або пірогенними речовинами. Висуваються також певні вимоги до персоналу, спецодягу та виробничої санітарії.

Дотримання цих правил залежить, у першу чергу, від належної кваліфікації, освіти, рівня практичного досвіду і виробничої дисципліни всього персоналу.

Основні положення GМР

Закон України «Про лікарські засоби» передбачає виробництво ЛЗ з урахуванням міжнародних норм. За ДСТ У 1.0-93 одним з основних завдань міжнародного науково-технічного співробітництва України в галузі стандартизації є зближення і гармонізація української державної системи стандартизації з міжнародними і регіональними системами, а також із прогресивними національними системами стандартизації інших країн. З огляду на це виникла нагальна потреба в розробленні документа «Виробництво лікарських засобів. Належні правила і контроль якості», який мав би відповідати принципам і вимогам GМР ВООЗ і ЄС, а також враховувати законодавство і умови нашої країни.

Тепер в Україні прийнято до виконання варіант GМР ЄС, в якому викладено принципи і правила виробництва і контролю якості лікарських препаратів.

Основний принцип GМР говорить, що виробник лікарських засобів повинен створити й впровадити ефективну систему забезпечення якості, включаючи активну участь дирекції й усього персоналу.

Система якості – це сукупність організаційної структури, методик, процесів і ресурсів, необхідних для здійснення керування якістю.

У розділі 1 «Керування якістю » викладена фундаментальна концепція системи забезпечення якості при виробництві лікарських засобів. У наступних розділах принципи й правила, наведені в розділі 1, описані більш детально, щоб їх можна було адекватно трактувати, а також успішно застосовувати при розробленні й впровадженні на підприємствахвиробниках систем якості.

Основний принцип відносно персоналу говорить: оскільки система якості й виробництво залежать від людей, то штат повинен бути укомплектований достатньою кількістю кваліфікованого персоналу, що здатний на належному рівні вирішувати всі завдання, що перебувають у сфері відповідальності підприємства. Кожен співробітник повинен чітко знати свої повноваження й обов’язки, а також ясно розуміти індивідуальну відповідальність. Кожен співробітник повинен знати й строго дотримуватися правил GМР при виконанні своїх посадових обов’язків. Всі співробітники при вступі на посаду зобов’язані пройти докладний інструктаж про принципи й правила GМР, включаючи правила особистої гігієни. Потім у ході своєї діяльності вони повинні регулярно підвищувати кваліфікацію й проходити відповідно їх професії всебічне навчання.

Наступний принцип стосується приміщень й устаткування, які необхідно проектувати, розташовувати, конструювати, оснащувати, пристосовувати, а також утримувати й обслуговувати таким чином, щоб вони відповідали своєму призначенню й були придатні для передбачених робіт. Їхній розмір, конструкція й розташування повинні зводити до мінімуму ризик помилок при виробництві й забезпечувати можливість проведення ефективного прибирання й експлуатації з метою виключення перехресної контамінації, нагромадження пилу, а також інших забруднень, які можуть негативно вплинути на якість продукції.

Якщо розташування приміщень і технічний рівень устаткування при виробництві не забезпечують якість продукції, то потрібна їхня модифікація.

Важливою частиною системи забезпечення якості є якісна документація. Вона повинна регламентувати всі аспекти виробництва й контролю якості лікарських препаратів.

Виробництво лікарських засобів повинне здійснюватися по технологічних регламентах з урахуванням принципів і правил належної виробничої практики (GМР), що необхідно для одержання готової продукції необхідної якості відповідно до реєстраційної й ліцензійної документації.

Необхідними умовами виробництва є виробничий контроль і валідація. Валідація – це експертна оцінка й подання документально

оформлених об’єктивних доказів відповідно до принципів GМР, які підтверджують, що будь-які об’єкти дійсно відповідають своєму

призначенню й установленим вимогам, а їхнє використання веде до очікуваних результатів.

Наступний принцип GМР стосується контролю якості. Контроль якості включає роботи, пов’язані з відбором проб, нормативною документацією (специфікаціями) і випробуваннями, а також з методиками організації цих робіт, їхнім документуванням і видачею у встановленому порядку дозволів, які гарантують, що всі необхідні відповідні випробування дійсно проведені. Вихідна сировина, матеріали, напівпродукти й проміжна продукція не дозволяються для використання, а готова продукція не допускається до реалізації доти, поки їхня якість не буде визнана задовільною. Основною вимогою до контролів якості є її незалежність від виробництва.

Важливий розділ GМР присвячений роботам, які виконуються за контрактом. Основний принцип говорить, що при аналізі контракту всі умови виробництва або випробувань повинні бути чітко й всебічно визначені, погоджені й проконтрольовані щоб уникнути непорозумінь і невідповідностей, які можуть стати причиною незадовільної якості продукції, виконуваних робіт або випробувань. Потрібна наявність письмового контракту (договору), що укладається у встановленому порядку між двома юридичними особами, іменованими відповідно Замовником і Виконавцем. Договір повинен мати юридичну чинність, і в ньому варто однозначно визначати права й обов’язки кожної зі сторін, зокрема дотримання правил GMP. У контракті необхідно чітко визначити порядок видачі уповноваженою особою дозволу на реалізацію кожної серії продукції або сертифіката якості.

Правила GMP розмежовують відповідальність між Виконавцем і Замовником перед уповноваженими державними органами, що здійснюють реєстрацію й ліцензування, але вони не стосуються обопільної відповідальності Замовника й Виконавця за якість продукції (послуг) перед споживачем, що вони несуть відповідно до законодавства України.

Наступний принцип говорить, що всі рекламації й інша інформація щодо невідповідності якості потенційно бракованої продукції повинні ретельно перевірятися у відповідності із стандартною робочою методикою. На підприємстві-виробнику повинна бути організована система, що дозволяє, за необхідності, швидко й ефективно відзивати реалізовану продукцію, у якій встановлені або передбачаються дефекти якості.

І нарешті, останній непорушний принцип – на підприємстві повинні здійснюватися самоінспекція й аудит якості, призначення яких складається у всебічному нагляді за виконанням правил GMP й, за необхідності, у виробленні рекомендацій по проведенню попереджуючих і коректуючих дій.

Таким чином, зміст правил GMP як єдиного документа, що регламентує систему якості підприємства, полягає в наступному: окремо кожне правило GMP цілком зрозуміло, але виконувати їх треба усі в комплексі, створивши систему якості. Саме тому не вийшло із

впровадженням РД 64-125-91, що не містив ряду розділів і правил GMP, і відповідно припускав впровадження на підприємствах не сучасних систем якості, а окремих елементів GMP.

Друга особливість полягає в тому, що правила GMP висувають вимоги, але не вказують конкретного технічного розв’язання. Яскравим прикладом є вимоги до приміщень й устаткування. Наприклад, «приміщення повинні бути розташовані таким чином, щоб звести до мінімуму ризик контамінації», або «устаткування повинне відповідати своєму призначенню й передбаченому технологічному процесу».

З 01.01.2002 р. правила GMP стають в Україні обов’язковими. З 01.01.1997 р. проектування й будівництво нових, розширення діючих підприємств і виробничих об’єктів повинне здійснюватися тільки відповідно до правил GMP. Реконструкція й технічне переоснащення підприємств повинні вироблятися з урахуванням правил GMP з 01.06.1998 р.

Класи чистоти виробничих приміщень

Виробництво ГЛЗ здійснюються на спеціальних, тільки для цих цілей призначених ділянках виробництва. Обладнання цих приміщень має забезпечувати мінімум можливого забруднення готового продукту виробництва, тобто мінімум місць скупчення пилу, подачу повітря контрольованої чистоти, підтримання підвищеного тиску повітря. За необхідності в приміщенні підтримують певну температуру та вологість. Такі приміщення називають «чистими».

«Чистим» приміщенням або «чистою» кімнатою називається приміщення, в якому облікова концентрація аерозольних частинок і число мікроорганізмів у повітрі підтримується в суворо визначених межах. Під частинкою розуміється твердий, рідкий або багатофазний об’єкт або мікроорганізм із розмірами від 0,005 до 100 мкм. При класифікації «чистих» приміщень розглядаються частинки від 0,1 до 5 мкм.

«Чисте» приміщення може містити одну або декілька «чистих» зон. «Чисті» зони можуть бути і поза «чистим» приміщенням. «Чисті» зони можуть створюватися в локальних об’ємах: ламінарні шафи, модулі, ізолятори, блоки тощо.

Важливою характеристикою «чистого» приміщення є його клас. Клас «чистого» приміщення характеризується класифікаційним числом, що визначає максимально допустиму облікову концентрацію аерозольних частинок зазначеного розміру в 1 м3 повітря. Для одержання повітря з необхідними характеристиками повинні бути використані способи, що пройшли валідацію, внесені в технологічний регламент і дозволені у встановленому порядку уповноваженим державним органом.

Для виробництва лікарських засобів відповідно до необхідних характеристик повітря у функціонуючому і оснащеному стані виділяють чотири класи чистоти приміщень (Табл. 1).

Таблиця 1

Класифікація чистих зон за максимально допустимою кількістю частинок в повітрі, шт./м3

Клас

Оснащений стан

Функціонуючий стан

чистоти

0,5 мкм

5 мкм

0,5 мкм

5 мкм

A

3500

0

3500

0

B

3500

0

3500

2000

C

350000

2000

3500000

20000

D

3500000

20000

Не визначено*

* - у приміщеннях D класу чистоти максимально допустима кількість життєздатних мікроорганізмів у повітрі може складати 500 КУО/м3, якщо в процесі валідації буде доведено, що при цьому не відбувається погіршення якості лікарського засобу за показником "мікробіологічна чистота".

«Оснащений» стан – це стан, при якому система «чистого» приміщення виробничого обладнання повністю підготовлена до роботи, але персонал відсутній.

«Функціонуючий» стан – це стан, при якому система «чистого» приміщення і обладнання функціонує у встановленому режимі з певним числом працюючого персоналу.

Вимоги, поставлені до персоналу та спецодягу

Працюючий в «чистому» приміщенні є активним джерелом забруднення. Тому в «чистих» виробничих приміщеннях під час роботи має перебувати мінімальна кількість робітників, передбачена відповідними інструкціями. Персонал повинен чітко знати свої персональні обов’язки і бути ознайомлений з правилами НВП на своїй ділянці роботи.

Захист ліків від забруднень, джерелом яких слугує людина, є однією з основних проблем технологічної гігієни; і вирішується вона, як правило, завдяки особистій гігієні співробітників і використанню технологічного одягу.

Як комплект одягу розуміють комплект, що призначається для захисту матеріалів, напівпродуктів або готової продукції від повторної контамінації мікроорганізмами або частками, що виділяються персоналом. Підготовка комплекту одягу складається з огляду перед пранням, прання, сушіння, термічної обробки (в паровому стерилізаторі або прасування) одягу; миття, сушіння і термічної обробки рукавичок; вологої та дезінфекційної обробки взуття.

Комплект одягу, призначений для роботи в приміщеннях виробництва нестерильних лікарських засобів, повинен відповідати вимогам ГСТУ 64-9- 2000 "Належна виробнича практика. Комплект одягу для працюючих у чистих приміщеннях виробництв медичної та мікробіологічної промисловості. Види та комплектність". Комплект одягу може бути як одноразового, так і багаторазового використання. Комплект одягу, призначений для роботи в певній зоні виробничого приміщення, може бути

використаний тільки в цій зоні і повинен мати відповідну позначку. Комплект технологічного одягу має відповідати класу чистоти тієї зони, в якій працює персонал, тобто максимально захищати продукт виробництва від частинок, що виділяються людиною.

Важливе значення має тканина, з якої виготовлено технологічний одяг. Вона повинна мати мінімальні ворсовиділення, пилемісткість, пилепроникність, а також повітропроникність – не нижче 300 м3/(м2×с), гігроскопічність – не менше 7%, не накопичувати електростатичний заряд. Для технологічного одягу використовують тканини з поліестерних, поліпропіленових або поліалкідних волокон, лавсану і бавовни.

Велику відіграє і частота зміни одягу, що залежить від кліматичних умов і пори року. За наявністю кондиційного повітря одяг рекомендується міняти не рідше 1 разу на день, а захисну маску кожні 2 – 4 год. Гумові рукавички змінюють після кожного контакту зі шкірою, а також у будьякому разі, коли виникає небезпека їх забруднення.

До персоналу та технологічного одягу, призначеного для зон різних типів, висувають наступні вимоги:

Клас D. Голова має бути покритою. Слід одягти захисний костюм загального призначення з відповідним взуттям або бахілами.

Клас С. Голова покрита. Костюм зі штаньми (суцільний або з двох частин), що щільно облягає зап’ястя, із високим коміром і відповідним взуттям або бахілами. Одяг і взуття не повинні виділяти ворс або частинки.

Приклад комплектності технологічного одягу для персоналу, що працює в приміщеннях різного класу чистоти наведено в табл. 2.

Таблиця 2

Комплектність технологічного одягу

Клас

Комплектність технологічного одягу

Періодичніст

приміщень

 

ь заміни

B

Білизна (майка і шорти), бриджі, футболка,

При

кожному

 

комбінезон (блузон або куртка, штани), шолом,

вході

в чисте

 

респіратор “Пелюсток” або маска, бахіли,

приміщення

 

рукавички, носки, перехідний одяг

 

 

C

Костюм (блузон, або куртка і штани) або халат,

Через добу

 

шапочка, маска, носки, рукавички, тапочки

 

 

D

Костюм (блузон, або куртка, штани) або халат,

Кожні 2 – 3

 

шапочка, носки, тапочки

доби

 

До працівників у «чистих» зонах висувають жорсткі вимоги відносно їх особистої гігієни та чистоти.

1. При влаштуванні на роботу персонал повинен пройти медичний огляд згідно з наказом Міністерства охорони здоров’я України №45 (z013694) від 31.03.94 року "Про затвердження Положення про порядок проведення медичних оглядів працівників певних категорій". Персонал, зайнятий безпосередньо у виробництві, включаючи тимчасово працюючих, повинен регулярно проходити медичні огляди.

2.До роботи, пов’язаної з виготовленням, зберіганням та контролем якості лікарських засобів, не повинен допускатися персонал з інфекційними захворюваннями, відкритими ранами на шкірі і носії патогенної мікрофлори, доки їх стан здоров’я не нормалізується. Персонал повинен ставити до відома свого керівника про будь-які симптоми захворювання, які здатні небажано вплинути на якість лікарських засобів.

4.Осіб, які палять, мають специфічну шкіру, хронічний кашель, або в яких проявляється алергія на матеріали та предмети, що використовуються в даному виробництві (одяг з текстильних матеріалів, хімічні речовини, мийні і дезінфекційні засоби, продукція, що виробляється тощо), недоцільно залучати до роботи у виробництві нестерильних лікарських засобів у зв’язку

зможливим додатковим забрудненням вказаними особами робочої зони.

5.Персонал, який приймає участь у виробництві, перед влаштуванням на роботу має бути навчений правилам особистої гігієни та в подальшому проходити систематично санітарно-гігієнічне навчання і неухильно дотримуватися гігієнічних вимог, котрі відповідають його діяльності.

6.Персонал повинен регулярно приймати душ, мити голову не рідше двох разів на тиждень і особливо ретельно стежити за чистотою рук. Забороняється мати довгі нігті в зв’язку з неможливістю належної обробки біля нігтевих просторів. Не допускається покривати нігті лаком.

Основні процедури підготовки персоналу до роботи

1.В громадській гардеробній підприємства (цеху) персонал повинен зняти верхній одяг (пальто, плащ, куртку), головні убори, взуття і одягнути комплект перехідного одягу (халат і тапочки), котрий використовують для пересування поза виробничими зонами.

2.У першій гардеробній персонал повинен зняти перехідний і повсякденний одяг. Слід знімати таку кількість повсякденного одягу, щоб відчувати себе у виробничому приміщенні комфортно.

3.Зняти годинники, каблучки, ювелірні прикраси. Такі предмети, як сигарети, запальнички, ключі та інші подібні речі повинні зберігатися в безпечному місці.

4.Повністю видалити косметику.

5. Провести обробку рук відповідно з МР 64-1.6-2001, не одягаючи рукавичок.

6.Одягти спеціальний чохол на бороду (за необхідності).

7.Перейти з першої гардеробної по спеціальному килиму, тричі переступивши по ньому, або через поперечну лаву в другу гардеробну.

8.Взяти комплект одягу в місці його зберігання, перевірити цілісність упаковки, потім відкрити упаковку.

9.Одягти захисну маску для обличчя та шапочку (або шолом). Маска може бути зверху на шапочці або під нею, спосіб мало впливає на ступінь захисту від забруднень. У будь-якому випадку, маска не повинна розташовуватися нижче носа. Волосся має бути повністю сховане під шапочку або шолом.

10.Одягнути халат або блузон і брюки таким чином, щоб не забруднити їх зовнішній бік.

11.Закріпити застібки або зав’язки.

12.Провести заміну перехідного взуття на взуття, призначене для виробничих приміщень. Цю операцію проводять без допомоги рук.

13.Одягнути захисні окуляри (якщо це передбачено).

14.Перевірити, використовуючи дзеркало розміром у повний зріст людини, чи всі частини одягу вдягнуті правильно.

15.Обробити руки антисептиком і вдягнути стерильні рукавички.

16.Підготовлений таким чином персонал може входити у виробничі приміщення.

17.При виході з виробничого приміщення необхідно провести операції переодягання в зворотному порядку, зводячи до мінімуму забруднення одягу (якщо одяг використовується знов) або зняти одяг одноразового використання і помістити його в контейнер, спеціально для цього призначений.

Правила поведінки при проведенні технологічного процесу

1.Персонал повинен носити комплект спеціального одягу, передбачений для даного виробничого приміщення.

2.У чистих приміщеннях не допускається користуватися косметикою (пудрою, косметичними олівцями, аерозолями та іншими косметичними матеріалами).

3.Персонал повинен правильно розташовуватися по відношенню до продукту. Не можна нахилятися над продуктом. При роботі в однонаправленому потоці повітря, не можна допускати, щоб люди розташовувалися між продуктом та джерелом чистого повітря. Метод роботи слід спланувати заздалегідь таким чином, щоб звести до мінімуму забруднення.

4.Персонал повинен уникати прямого контакту між руками оператора та вихідною сировиною, матеріалами для первинного упакування, проміжною і нерозфасованою продукцією. Слід надати перевагу використанню вакуумних маніпуляторів, довгих щипців тощо.

5.Персонал не повинен притуляти матеріали до себе при їх переміщенні в робочій зоні.

6.Персонал не повинен розмовляти, знаходячись над продуктом. При необхідності чхнути або прокашлятися слід відвернутися від продукту, потім замінити маску.

7.У виробничих приміщеннях не можна очищати ніс. Це треба робити

вприміщенні для підготовки персоналу, користуючись безворсовими одноразовими матеріалами, які після однократного використання викидають у контейнер, що закривається. Після цього проводять обробку рук.

8.Не можна піднімати та користуватися предметами, що впали на підлогу під час роботи, без їх попередньої обробки.

9.У виробничих приміщеннях не слід без потреби торкатися будь-яких поверхонь.

Правила поведінки у виробничих приміщеннях

Правила поведінки персоналу безпосередньо зайнятого у виробництві лікарських засобів:

1.У виробниче приміщення повинен входити персонал тільки після належної підготовки для роботи в ньому.

2.У виробничі приміщення допускаються особи, що пройшли спеціальну підготовку та інструктаж з правил поведінки на виробництві.

3.У виробничому приміщенні повинен знаходитися виключно тільки той персонал, який зайнятий у технологічному процесі.

4.У виробничих приміщеннях забороняється вживати їжу, палити, вирощувати рослини. Персонал не повинен вносити та зберігати у виробничих приміщеннях предмети і матеріали, що можуть стати причиною забруднення. Деякі із заборонених предметів:

-їжа, напої, жувальна гумка;

-банки, пляшки;

-предмети, пов’язані з палінням;

-радіоприймачі, плеєри, CD-програвачі тощо;

-абразивні матеріали і порошки;

-аерозольні балончики та пляшки;

-особисті лікарські препарати;

-речі, зроблені з вовни, гуми, паперу, бавовни, шкіри та інших природних матеріалів;

-газети, журнали, книги, паперові носові хустки;

-бумажники, гаманці, футляри для окулярів, ключі, документи, гребінці та інші особисті речі;

-олівці, ластики та інше приладдя для письма, рідини для коректування.

5.При вході та виході двері не можна залишати відкритими, оскільки при цьому може статися зміна в різниці тиску, або виникнути небажаний рух повітря між приміщеннями.

6.Не треба різко відчиняти і зачиняти двері, оскільки це може привести до збільшення обміну повітрям між приміщеннями.

7.Проходячи в приміщення з більш високим класом чистоти через повітряний шлюз, персонал повинен пересвідчитися, що перші двері зачинені, і лише потім відчиняти наступні двері.

8.Персонал повинен входити у виробниче приміщення і залишати його тільки через зону переодягання.

9.У виробничих приміщеннях персонал повинен пересуватися рівномірними кроками. Рухи не повинні бути поривчастими.

Правила поведінки технічного персоналу:

1.Монтаж та обслуговування обладнання повинен забезпечувати технічний персонал.

2.Технічний персонал повинен входити у виробниче приміщення тільки в разі потреби.

3.Технічний персонал повинен знати і виконувати правила поведінки у виробничих приміщеннях або знаходитися під ретельним контролем під час перебування в них.

4.Технічний персонал повинен бути одягнений в такий же одяг (або одяг, що забезпечує таку ж ефективність), що і персонал виробничого приміщення, а також повинен бути ознайомлений з методами переодягання при вході та виході з приміщень.

5.Інструмент, який використовується для монтажних робіт і зберігається у виробничому приміщенні, має бути очищений, продезінфікований або, за необхідності, простерилізований і використовуватися виключно в ньому.

6.Інструмент, який необхідно внести у виробниче приміщення, має бути заздалегідь очищений, продезінфікований, а за необхідності, простерилізований. Інструмент належить зберігати і переносити в спеціально призначених пакетах або контейнерах не дозволяється використовувати чемодани або портфелі.

7.Запасні частини та інші предмети, що мають пакування, повинні бути звільнені від неї поза зоною проведення робіт, а самі деталі очищені та оброблені дезінфекційним розчином.

8.Технічний персонал не повинен вносити у виробниче приміщення предмети і матеріали, зазначені вище.

9.По закінченні робіт технічний персонал повинен провести прибирання зони роботи, використовуючи спеціальне обладнання і засоби для очищення, які дозволені до використання в цьому приміщенні.

Соседние файлы в предмете Промышленная технология лекарственных средств