IV. Средства, влияющие на интегриновые gp iIb/iiIa рецепторы.

Д езинтегрины (RDG-белки) – это циклические пептиды, полученные путем химической модификации яда змей. Все эти пептиды содержат RDG участок -arg-gly-asp- подобный RDG участку эндогенных лигандов интегриновых рецепторов – фибриногена, витронектина, фактора фон Виллебрандта. RDG участок локализуется между двумя -цепями циклического пептида на гибкой, напоминающей шпильку, петле. Благодаря этой петле, дезинтегрины прочно фиксируются на GP IIb/IIIa рецепторах тромбоцитов и не позволяют им взаимодействовать с эндогенными лигандами. В настоящее время дезинтегрины являются самыми мощными и эффективными из всех антиагрегантных средств. Они позволяют на 85% снизить проагрегантную способность тромбоцитов (тогда как у ацетилсалициловой кислоты и кло-пидогреля этот показатель не превышает 40-60%). К сожалению существенными недостатками дезинтегринов является их высокая иммуногенность и крайне короткий период существования в организме.

Эптифибатид (Eptifibatide, Integrilin). Эптифибатид был открыт случайно, при анализе гемолитических компонентов яда змей. В процессе идентификации компонентов яда карликовой южноазиатской гремучей змеи был выделен пептид из 73 аминокислот, который обладал ярким дезагрегантным эффектом. При анализе его активного центра было установлено, что он содержит не RDG, а KDG последовательность (-lys-gly-asp-). Было обнаружено, что дезагрегантная активность сохранялась не только у всего пептида, но и у его фрагмента, содержащего только область активного центра. Синтетический циклический гептапептид, содержащий активный домен KDG-белка был назван эптифибатидом.

Эптифибатид конкурирует с фибриногеном за активный центр GP IIb/Ша рецепторов и нарушает взаимодействие этих рецепторов с фибриногеном. Лекарство чрезвычайно высокоаффинно в отношении рецепторов и практически не связывается с другими видами интегриновых рецепторов (рецепторы к витронектину, ламинину, коллагену). После однократного введения эптифибатида его эффект сохраняется в течение 4-8 часов.

РД: вводят в виде болюса 180 мкг/кг за 1-2 минуты с последующей длительной инфузи-ей 2 мкг/кг/мин в течение 72 часов.

Эптифибатид применяют при лечении нестабильной стенокардии, нe-Q инфаркта миокарда. В ряде рандомизированных исследований показано, что его применение при этих заболеваниях позволяет на 20% снизить смертность от кардиологических причин.

НЭ: При введении концентрированного раствора эптифибатид может вызвать падение артериального давления, анафилактические реакции. В 0,5-1% случаев возникала тромбоци-топения. Риск развития кровотечений при его приеме не высок, так в плацебо-контролируемом исследовании, у лиц получающих дополнительную гепаринотерапию, частота развития кровотечений составила 10% в группе получающей эптифибатид и 9% – в группе, получающей плацебо.

ФВ: флаконы с концентратом 0,75 мг/мл по 100 мл; 2 мг/мл по 10 мл.

Абциксимаб (Abciximab, ReoPro) – это лекарство представляет собой «химерные» антитела, состоящие из F_ab-фрагментов 7Е3 антител мыши против гликопротеина IIb/Ша в комплексе с константным участком иммуноглобулина G человека. МД: Абциксимаб имеет высокое сродство к интегриновым IIb/Ша рецепторам. В связанном с рецепторами состоянии образует стабильный, длительно живущий комплекс, который лишен свойств свободных ин-тегриновых рецепторов – не способен взаимодействовать с фибриногеном, участвовать в реакции дегрануляции и выделения в кровоток из тромбоцитов проагрегантных соединений. Показано также, что абциксимаб связывается с витронектиновыми _V/IIIb-рецепторами, которые представлены на эндотелии и гладких мышцах сосудов. Эти рецепторы принимают участие в адгезии тромбоцитов. Клинически значимый дезагрегантный эффект абциксимаба проявляется только в том случае, если он инактивирует не менее 90% рецепторов от их общего числа.

Несмотря на то, что после однократного введения период полуэлиминации свободной формы лекарства составляет всего 30 минут, эффект абциксимаба сохраняется достаточно долго – около 18-24 часов. Это связано с тем, что комплекс абциксимаб-рецептор очень прочный и подвергается диссоциации крайне медленно (период полуэлиминации абциксимаба из комплекса с рецептором около 3 суток).

Абциксимаб применяется при лечении инфаркта миокарда в острый период (в течение 12 часов после начала ишемической атаки), нестабильной стенокардии. Кроме того, его применяют после ангиопластики, стентирования или атеромэктомии у пациентов с высоким риском реокклюзии (наличие интракоронарных тромбов или стеноза протяженностью более 20 мм по данным ангиографии).

Несмотря на отсутствие исследований сравнительной эффективности эптифибатида и абциксимаба, высказываются мнения, что эптифибатид в целом менее эффективен, чем абциксимаб. Полагают, что это связано с тем, что в виду высокой специфичности эптифибатида к интегриновым GP IIb/Ша рецепторам, он практически не влияет на витронектиновые рецепторы, как абциксимаб. Однако, широкое применение абциксимаба в значительной степени ограничивает крайне высокая затратность такой терапии: 1 инъекция абциксимаба обходится порядка 1500 $.

РД: Абциксимаб вводят внутривенно за 10-60 мин до ангиопластики в виде болюса 0,25 мг/кг и затем в виде постоянной инфузии в течение 12 часов со скоростью 10 мкг/мин.

НЭ: Возможно возникновение сенсибилизации, брадикардии, атрио-вентрикулярной блокады. В 1-10% случаев возникали внутренние кровотечения (кишечные, ретроперитоне-альные, внутричерепные), риск которых особенно высок у лиц кровотечением в анамнезе менее чем за 6 месяцев до применения абциксимаба. В 2% случаев возникала тромбоцитопе-ния. Полагают, что тромбоцитопения обусловлена белковыми примесями в составе препарата, поэтому абциксимаб следует набирать в шприц или систему для инфузии только через специальный мембранный фильтр, который имеет поры 0,20-0,22 мкм. Не рекомендуется применять абциксимаб у пациентов, которым перед операцией ангиопластики проводилось внутривенная инфузия декстран-содержащих растворов.

В случае возникновения кровотечения, на фоне введения абциксимаба, его удается быстро остановить вливанием тромбоцитарной массы или цельной крови.

ФВ: флаконы по 5 мл, содержащие 2 мг/мл абциксимаба.

Т ирофибан (Tirofibane, Aggrastat, MK-383). Производное аминокислоты тирозина. Благодаря особой пространственной конформации обладает сходством с RDG-последовательностью активного центра интегринового рецептора и распознается им как «ложный лиганд». При этом тирофибан конкурирует с фибриногеном за активный центр и препятствует его взаимодействию с рецептором. После однократного применения эффект сохраняется в течение 4-8 часов.

Тирофибан применяется для лечения прогрессирующей стенокардии, не-Q инфаркта миокарда, поскольку было показано практически 20% снижение смертности при его применении для терапии этих состояний.

РД: Тирофибан вводят в дозе 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 мин сразу после верификации диагноза и затем по 0,1 мг/кг еще в течение 24-48 ч.

НЭ: Возможно возникновение кровотечений, тромбоцитопении, профузной потливости, брадикардии и крапивницы.

ФВ: концентрат для инъекций во флаконах 250 мкг/мл - 50 мл.