- •Инъекционные пути введения
- •1. Введение под кожу
- •2. Введение в мышцы
- •3. Введение в вену
- •4. Введение в артерии
- •5. Внутрисердечный путь
- •6. Внутрикостный путь
- •7. Субарахноидальный и эпидуральный пути
- •Прием внутрь (оральный путь)
- •Всасывание лекарственных средств
- •Прямое и косвенное действие
- •Обратимое и необратимое действие
- •Главное и побочное действие
- •Избирательное (элективное) действие
- •Терапевтические дозы:
- •Токсические дозы:
- •Летальные дозы:
- •17. Местноанестезирующие средства: классификация, механизм действия, сравнительная характеристика. Резорбтивное действие местных анестетиков. Применение.
- •Классификация средств, влияющих на активность адренорецепторов. Селективные и неселективные адреномиметики: классификация, основные эффекты, применение, побочные эффекты. Симпатомиметики.
- •Альфа- и бета-адреноблокаторы: классификация, основные эффекты, применение, возможные осложнения. Симпатолитики.
- •Комбинированный наркоз (многокомпонентный)
- •Классификация снотворных средств, механизм их действия, правила назначения и побочные эффекты. Острое отравление снотворными барбитуратами (клиника и меры помощи).
- •Опиоидные рецепторы
- •Острое отравление морфином
- •Хр. Отравление наркотич. Анальгетиками.
- •Нестероидные противовоспалительные средства: классификация, примеры препаратов, механизм действия, эффекты, показания и противопоказания к применению.
- •Противосудорожные средства: определение, классификация, примеры препаратов. Принципы терапии разных форм эпилепсии. Помощь при эпилептическом статусе.
- •Принципы лечения эпилепсии.
- •5. Производные 1,4-бензодиазепина
- •6. Производные пиримидина.
- •Антидепрессанты: классификация, механизм действия, основные эффекты, сравнительная характеристика, применение. Побочные эффекты антидепрессантов.
- •II. Ингибиторы нейронального захвата.
- •I. Средства, расширяющие бронхи (бронхолитики).
- •Неполярные липофильные сердечные гликозиды
- •Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности
- •Полярные водорастворимые сердечные гликозиды
- •Противопоказания к назначению
- •Противоаритмические средства: классификация, примеры препаратов. Средства для устранения брадиаритмий и тахиаритмий: принципы действия, применение с учетом генеза и степени выраженности аритмии.
- •I класс - блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)
- •Ia класс — блокаторы натриевых каналов, удлиняющие эрп
- •Ib класс — блокаторы натриевых каналов, укорачивающие эрп
- •Iс класс — блокаторы натриевых каналов, имеющие различное влияние на эрп
- •II класс - β-адреноблокаторы
- •III класс - блокаторы калиевых каналов, удлиняющие эрп
- •IV класс - блокаторы кальциевых каналов
- •V класс - брадикардические средства
- •IV. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.
- •Гиполипидемические (антиатеросклеротические) средства, классификация, примеры препаратов, механизм действия и применение.
- •1. Средства центрального действия.
- •Средства, влияющие на функциональную активность миометрия: классификация, фармакологическая характеристика групп, применение.
- •I. Средства, влияющие преимущественно на сократительную активность миометрия
- •II. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия
- •Средства, применяемые при нарушении экскреторной функции поджелудочной железы. Принципы патогенетической терапии острого панкреатита. Бактерийные биологические препараты (пробиотики).
- •Слабительные средства: классификация, механизм действия, показания и правила назначения препаратов. Антидиарейные средства.
- •Блокаторы рецепторов на тромбоцитах
- •Блокаторы синтеза тромбоксана а2
- •Средства, повышающие содержание аденозина и цАмф в тромбоцитах
- •Гемостатики - средства, повышающие свертывание крови
- •Принципы гормональной терапии. Препараты гипоталамуса, гипофиза и эпифиза, их предназначение и применение.
- •Венотонизирующие, лс и препараты, используемые при местном лечении варикозного расширения вен нижних конечностей: механизм действия, показания к применению, побочные эффекты, противопоказания.
- •Гормональные препараты поджелудочной железы (фармакодинамика, применение). Синтетические (негормональные) противодиабетические средства. Помощь при диабетической и гипогликемической коме.
- •Гормональные препараты коры надпочечников: классификация, примеры препаратов показания к применению, осложнения при их длительном назначении.
- •Гормональные препараты женских половых желез: классификация, показания к применению, побочные эффекты. Преоральные противозачаточные средства, принципы действия, правила назначения.
- •Андрогенные препараты: фармакодинамика, применение. Анаболические стероидные препараты: примеры, показания к применению, побочные эффекты.
- •Витаминные препараты, классификация. Фармакодинамика и особенности назначения препаратов жирорастворимых витаминов. Препараты водорастворимых витаминов, фармакодинамика и особенности назначения.
- •Препараты водорастворимых витаминов
- •Препараты жирорастворимых витамином
- •Лекарственные препараты – соли щелочных и щелочноземельных металлов: влияние на метаболические процессы, показания и противопоказания к применению.
- •Ферментные препараты: классификация, принципы действия и показания к назначению. Применение антиферментных препаратов.
- •II. Препараты растительного происхождения:
- •IV. Гормоны, цитокины и медиаторы
- •Антигистаминные препараты: классификация, механизм действия, показания к применению, противопоказания и побочные эффекты.
- •Антисептические и дезинфицирующие средства: классификация, примеры препаратов, механизм действия, применение.
- •Неорганические антисептики
- •Органические антисептики
- •I. Биосинтетические пенициллины
- •II. Полусинтетические пенициллины
- •Антибиотики группы пенициллинов и цефалоспоринов: классификация, механизм и спектр действия, побочные эффекты, применение. (классификация, механизм и спектр действия, применение).
- •I. Биосинтетические пенициллины
- •II. Полусинтетические пенициллины
- •Макролиды
- •Тетрациклины
- •Противомикробные химиотерапевтические средства синтетического происхождения: классификация, механизм и спектр действия, особенности фармакокинетики, применение, побочные эффекты.
- •Призводные хинолонов.
- •Производные 8-оксихинолина
- •Производные нитрофурана
Всасывание лекарственных средств
Процесс всасывания представляет собой преодоление лекарственными средствами липопротеиновой плазматической мембраны клеток. В кишечнике — это один слой эпителия, при всасывании с поверхности кожи — несколько клеточных слоев. Различают следующие виды транспорта через мембраны: пассивную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз.
Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств — из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, не требует затрат энергии макроэргов. Выделяют простую диффузию и фильтрацию через поры.
При простой диффузии лекарственные средства растворяются в липидном бислое мембран. Липидорастворимостью независимо от условий среды обладают лишь немногие вещества — ингаляционные наркозные средства, спирт этиловый. Большинство же лекарственных средств являются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как липидорастворимые нейтральные молекулы, так и водорастворимые ионы. Соотношение нейтральных молекул и ионов зависит от физико-химических свойств лекарственных средств и водородного показателя (рН) среды, в которой происходит всасывание.
У слабой кислоты с рКa=4,4(водородный показатель среды, когда половина молекул нейтральна, а другая половина диссоциирована на ионы.) содержание нейтральных молекул в желудочном соке (рН =1,4) в 1000 раз больше, чем в крови (рН=7,4), напротив, количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в желудочном соке. У слабого основания с таким же рКa соотношение нейтральных молекул и ионов составляет в крови 1000:1, в желудочном соке — 1:1000.
Условия всасывания лекарственных средств — слабых кислот и оснований — различные. Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота имеет рКа=3,6. В кислой среде желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной среде кишечника (рН=6,8 — 7,2) — в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 кислота ацетилсалициловая находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге воспаления (ацидоз) преобладают ее нейтральные молекулы. Свойствами слабых кислот обладают также противосудорожные препараты фенобарбитал, дифенин; нестероидные противовоспалительные средства бутадион, индометацин, диклофенак; мочегонный препарат фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; гипогликемическое средство бутамид; сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин.
Лекарственные средства группы слабых оснований образуют нейтральные молекулы в кишечнике, крови и клетках. Представителями слабых оснований являются алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин, кофеин, атропин, хинин и многие другие) и синтетические азотсодержащие средства (лидокаин, анаприлин, димедрол, хлорохин).
Знание особенностей всасывания лекарственных средств с различными физико-химическими свойствами имеет большое медицинское значение.
При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их элиминации из организма проводят форсированный диурез — вливают в вену мочегонные средства и изотонические растворы глюкозы и натрия хлорида с добавлением натрия гидрокарбоната. Последний создает в первичной моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не подвергающиеся реабсорбции в почечных канальцах.
При отравлении морфином и некоторыми другими алкалоидами, введенными парентерально, промывают желудок растворами слабых кислот — уксусной или лимонной, так как около 10% молекул алкалоидов простой диффузией по градиенту концентрации проникают из крови в просвет желудка, где в условиях кислой среды диссоциируют на ионы Ионы могут поступать в кишечник и вновь образовывать способные к всасыванию нейтральные молекулы. Промывание желудка направлено на повышение диссоциации и удаление нейтральных молекул алкалоидов.
Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и менее способны к всасыванию простой диффузией.
Фильтрация лекарственных средств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в зависимости от гидростатического и осмотического давлений. Она возможна только для нейтральных молекул, имеющих массу не более 100 — 200 Да. Это обусловлено размером пор (0,35 — 0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина, тиомочевина, глюкоза.
Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации (в сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков.
С помощью активного транспорта переносятся лекарственные средства-эндобиотики — аналоги метаболитов организма, использующие еcтественные системы переноса. Известно, что йод поступает в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации: норадреналин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного градиента.
Возможна конкуренция лекарственных средств за связь с белками-переносчиками в процессе активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии белка-переносчика, высоким аффинитетом (сродством) к которому обладает пробенецид.
Лекарственные средства могут нарушать функцию ферментов активного транспорта (сердечные гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-АТФ-азу).
Пиноцитоз: происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая мигрирует к противоположной стороне мембраны. Таким образом всасываются полипептиды и другие высокомолекулярные соединения (витамин В12 в комплексе с гликопротеином — внутренним фактором Касла).
Понятие о биодоступности лекарственных веществ. Транспорт и распределение лекарственных веществ в организме и факторы, на них влияющие. Элиминация лекарственных веществ, ее составные части. Константа скорости элиминации, период полужизни (t ½) и клиренс.
Биодоступность (обозначают буквой F) в фармакокинетике и фармакологии — в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь. То есть чем чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХСРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ
После всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства распределяются в водной фазе организма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную воду (70 % массы тела). У детей в связи с большим, чем у взрослых, содержанием воды в организме, возрастает объем распределения сердечного гликозида дигоксина, холиноблокатора атропина, антибиотиков-аминогликозидов. Эти препараты назначают в дозе, увеличенной на 1 кг массы по сравнению с дозой у взрослых. В пожилом возрасте количество воды снижается на 10 — 15 %. При патологическом обезвоживании объем распределения лекарственных средств уменьшается с ростом их концентрации и усилением фармакологических эффектов.
При внутривенном вливании наибольшая концентрация лекарственных средств вначале создается в органах с обильным кровоснабжением — головном мозге, сердце, печени, почках, легких, эндокринных железах, получающих 2/3 минутного объема крови. Спустя 6 — 10 мин лекарства перераспределяются в органы с меньшим кровоснабжением — скелетные мышцы и жировую ткань. При введении внутрь, в мышцы и под кожу, всасывание и распределение происходят параллельно.
Лекарственные средства транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в форме депо с белками крови. Слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания — с кислыми 1-гликопротеинами и липопротеинами
Связанная с белками фракция, не оказывая фармакологического действия, возмещает удаленные из циркуляции молекулы активной свободной фракции. Период полуэлиминации комплекса лекарственного средства с белками крови составляет всего 20 мс.
Более чем на 90 % с белками связываются β-адреноблокатор анаприлин, противоэпилептический препарат дифенин, нестероидные противовоспалительные средства, нейролептики аминазин и галоперидол, транквилизаторы хлозепид и сибазон, трициклические антидепрессанты, сердечный гликозид дигитоксин, мочегонное средство фуросемид. Специфические транспортные белки есть у витаминов, гормонов, ионов железа.
При высокой степени связывании с белками действие лекарственных средств замедляется. Повышение количества 1-гликопротеинов у пациентов с инфарктом миокарда и острыми воспалительными заболеваниями снижает эффективность фармакотерапии анаприлином, лидокаином, хинидином. Напротив, дефицит белков крови (недоношенность, гипотрофия детей, голодание, заболевания печени и почек, ожоги) сопровождается ростом доли свободной фракции и усилением фармакологического эффекта.
Лекарственные средства с выраженным аффинитетом к тканевым белкам имеют концентрацию в крови ниже, чем в органах. Известно, что нестероидные противовоспалительные средства (бутадион, диклофенак), интенсивно связываясь с белками синовиальной жидкости, через 12 ч после приема накапливаются в воспаленных суставах. Концентрация сердечных гликозидов в миокарде в 4 — 10 раз больше, чем в крови. Цефалоспорины связываются в максимальной степени с белками асцитической жидкости.
Связь с белками замедляет гломерулярную фильтрацию лекарственных средств, но мало влияет на их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию.
При высокой концентрации лекарственных средств наступает насыщение мест связывания на белках крови. Белковая связь играет роль в возникновении аллергических реакций.
Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез. Удаление многих препаратов из клеток катализирует гликопротеин Р — фосфогликопротеин, обладающий свойствами АТФ-азы. Полипептидная цепь гликопротеина Р содержит 1280 аминокислотных остатков, образуя 12 трансмембранных доменов и 2 АТФ-связывающих центра.
В почках лекарственные средства подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции. Хорошо фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5 кДа. Препараты с молекулярной массой 60 кДа не способны к фильтрации. В промежуточном диапазоне молекулярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от физико-химических свойств лекарственного средства. 4 — 10% поверхности капилляров почечных клубочков занято порами диаметром 2 — 4 нм.
Интенсивность фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной зависимости от коллоидно-осмотического давления крови и давления в капсуле клубочка. Фильтрация снижается при воспалительных и дегенеративных нарушениях в клубочках, спазме сосудов почек, сердечной недостаточности, коллапсе, шоке. Липидорастворимые лекарственные средства легче фильтруются, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскреция оказывается сравнительно небольшой.
В канальцах почек липидорастворимые препараты реабсорбируются простой диффузией, при этом лекарства — слабые кислоты всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи (в норме рН мочи = 4 — 6), лекарства — слабые основания — при щелочной реакции. Модификацией химического строения лекарственных средств можно изменять их реабсорбцию. Известно, что сульфаниламидные препараты короткого действия уросульфан и этазол выводятся почками в активной форме и не реабсорбируются, создавая высокую бактериостатическую концентрацию в моче; напротив, сульфадиметоксин и сульфален полностью подвергаются реабсорбции, что значительно пролонгирует их резорбтивные эффекты.
В проксимальных извитых канальцах происходит секреция лекарств, обладающих свойствами как кислот (нестероидные противовоспалительные средства, мочегонные препараты диакарб, фуросемид, гидрохлортиазид, пенициллины, цефалоспорины), так и оснований (ганглиоблокаторы, миорелаксанты, трициклические антидепрессанты, хинидин, хинин). Секрецию осуществляют транспортеры органических анионов.
Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с белками-переносчиками. Клинические последствия такой конкуренции существенны, если секреции подвергается более 80 % лекарства, у больного нарушены фильтрация и реабсорбция. Известно, что фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает их побочные эффекты. Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и обострение латентной подагры.
У детей функции почек и экскреция лекарственных средств с мочой снижены по сравнению с показателями у взрослых людей. Фильтрация у детей достигает уровня взрослых только к 2 — 2,5 мес. жизни. Реабсорбция лекарственных средств в детском возрасте снижена вследствие уменьшенного количества нефронов и незрелости систем транспорта. Секреция лекарственных средств развивается только к 8 мес. жизни.
В пожилом возрасте возникает атеросклероз сосудов почек, на 30 % уменьшается количество функционирующих клубочков, ослабляются фильтрация и канальцевая секреция. Эти нарушения замедляют выделение почками многих лекарственных средств — кислоты ацетилсалициловой, бутадиона, дигоксина, противоаритмического препарата новокаинамида, антибиотиков (цефалоспорины, аминогликозиды).
При беременности экскреция лекарственных средств ускоряется, так как почечный кровоток возрастает вдвое, скорость клубочковой фильтрации — на 70%. Наблюдается тенденция к повышению рН первичной мочи.
В полость желудка выделяются лекарственные средства — основания (морфин). Экскреция в желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза, ионы) и активной секреции (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин, эритромицин). Концентрация в желчи препаратов, подвергающихся секреции, в 10 — 100 раз выше, чем в крови.
С калом выводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике (например, сульфиды тяжелых металлов), а также экскретированные с желчью и стенкой самого кишечника. Липидорастворимые лекарственные средства и их глюкурониды после гидролиза β-глюкуронидазой кишечных бактерий могут участвовать в энтерогепатической циркуляции.
С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные вещества (спирт этиловый, средства для ингаляционного наркоза). Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома, камфору. Эти вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и вызывают отхаркивающий эффект.
Экскреции слюнными и потовыми железами подвергаются йодиды, бромиды, препараты железа, барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи (при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь — бромодерма). Выделение железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения и может становиться причиной гипохромной анемии.
Слезными железами выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое использование в офтальмологии.
При грудном вскармливании необходимо учитывать выделение лекарственных средств молочными железами. Эпителий молочных желез отделяет кровь от молока (рН=6,5 — 7), поэтому более проницаем для лекарств основного характера, которые могут накапливаться в молоке.. В молоке, представляющем собой жировую эмульсию, липидорастворимые препараты (барбитураты) концентрируются в жировой фракции.
Элиминация — это удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.
Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся в периферической камере, предварительно транспортируются в центральную камеру, а затем подвергаются элиминации.
Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной кинетике первого порядка — выводится постоянная часть от концентрации за единицу времени. При работе систем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка — выводится постоянное количество препарата за единицу времени.
Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:
константа скорости элиминации — часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу времени (вычисляется в %);
период полуэлиминации — время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т1/2);
клиренс (англ. clearance — очищение) — объем жидких сред организма, освобождающихся от лекарственных средств в результате биотрансформации, выведения с желчью и мочой (вычисляется в мл/мин/кг).
Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренсы. Например, у циметидина — противогистаминного средства, применяемого для терапии язвенной болезни, почечный клиренс равен 600 мл/мин, метаболический — 200 мл/мин, желчный — 10 мл/мин. Клиренс зависит от состояния ферментных систем печени и интенсивности печеночного кровотока. Для элиминации препарата с быстрым метаболизмом в печени — местного анестетика лидокаина — основное значение имеет печеночный кровоток, для элиминации антипсихотических средств группы фенотиазина — активность ферментных систем детоксикации.
При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние, когда количество поступающего препарата равно количеству элиминируемого. При равновесном состоянии концентрация колеблется в небольших пределах, а фармакологические эффекты проявляются в полной мере. Чем короче период полуэлиминации, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем больше разница между максимальной и минимальной концентрациями. Обычно равновесное состояние наступает через 3 — 5 периодов полуэлиминации.
Биотрансформация ЛС, микросомальное окисление, индукторы и ингибиторы микросомального окисления. Характеристика путей выведения лекарственных веществ из организма. Количественные показатели скорости выведения лекарств, их характеристика
Биотрансформация - метаболические превращения ЛС. В бол-ве р-ций обр-ся метаболиты, более полярные, чем исходные ЛС. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают высокой растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью в кишечник и повторное всасывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах.
Процессы биотрансформации разделяют на две фазы. В р-ях 1фазы — метаболической трансформации — молекулы лекарственных средств подвергаются окислению, восстановлению или гидролизу. Большинство лекарственных средств преобразуется в неактивные метаболиты, но также могут появляться активные и токсические производные. В редких случаях изменяется характер фармакологической активности (антидепрессант ипрониазид превращается в противотуберкулезное средство изониазид). Во второй фазе — реакциях конъюгации — лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образованием неактивных продуктов. Для реакций конъюгации необходима энергия.
1.Окисление В ЭПР функционируют НАДФ•Н- и НАД•Н-зависимые дыхательные цепи. В НАДФ•Н-зависимой системе терминальным переносчиком электронов является цитохром Р-450 — мембраносвязанный липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ1, гемопротеин, состоящий из белка и системы порфирина с трехвалентным железом. Цитохром Р-450 глубоко погружен в липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует совместно с НАДФ•Н-зависимой цитохром Р-450-редуктазой (коферменты — флавинадениндинуклеотид и флавинаденин-мононуклеотид). Активный центр этих ферментов ориентирован на цитоплазматическую поверхность ЭПР.
Цикл окисления лекарственных средств при участии цитохрома Р-450 состоит из следующих реакций: окисленный цитохром Р-450 присоединяет лекарственное средство; бинарный комплекс цитохром — лекарство восстанавливается цитохром Р-450-редуктазой, используя электрон НАДФ•Н; восстановленный комплекс цитохром Р-450 — лекарство связывается с молекулярным (триплетным) кислородом; происходит активация кислорода электроном НАДФ•Н (триплетный кислород становится синглетным); на финальном этапе один атом кислорода включается в молекулу окисляемого лекарственного средства, второй — включается в молекулу воды; цитохром Р-450 регенерирует в исходную окисленную форму. Реакция окисления ксенобиотиков при участии цитохрома Р-450 расщепляется с образованием свободных радикалов кислорода и токсических промежуточных продуктов (эпоксиды, N-, S-окиси, альдегиды). Свободные радикалы и активные интермедиаты, инициируя перекисное окисление мембранных липидов, вызывают некроз клеток, появление неоантигенов, тератогенный, эмбриотоксический эффекты, мутации, канцерогенез и ускорение старения. По этой причине не существует абсолютно безвредных ксенобиотиков. Токсические продукты биотрансформации обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом и ковалентным связыванием с альбуминами. Повреждение молекулы альбумина не опасно для организма, так как этот белок синтезируется в печени со скоростью 10 — 16г в сут. и присутствует в высоких концентрациях в ЭПР. Ксенобиотики в процессе окисления могут разрушать цитохром Р-450.
Лекарственные средства могут как повышать, так и снижать активность микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цитохром Р450. К числу последних относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, эралдин и т.д. Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФ.Н2-цитохром Р450-редуктазы, цитохрома Р420, N- и О-деметилаз микросом, ионов Mg2+, Са2+, Mn2+. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Индукторы усиливают не только метаболизм лекарственных веществ в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними лекарственных препаратов, но и самих индукторов.
Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез. Удаление многих препаратов из клеток катализирует гликопротеин Р — фосфогликопротеин, обладающий свойствами АТФ-азы. Полипептидная цепь гликопротеина Р содержит 1280 аминокислотных остатков, образуя 12 трансмембранных доменов и 2 АТФ-связывающих центра.
В почках лекарственные средства подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции. Хорошо фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5 кДа. Препараты с молекулярной массой 60 кДа не способны к фильтрации. В промежуточном диапазоне молекулярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от физико-химических свойств лекарственного средства. 4 — 10% поверхности капилляров почечных клубочков занято порами диаметром 2 — 4 нм.
Интенсивность фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной зависимости от коллоидно-осмотического давления крови и давления в капсуле клубочка. Фильтрация снижается при воспалительных и дегенеративных нарушениях в клубочках, спазме сосудов почек, сердечной недостаточности, коллапсе, шоке. Липидорастворимые лекарственные средства легче фильтруются, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскреция оказывается сравнительно небольшой.
В канальцах почек липидорастворимые препараты реабсорбируются простой диффузией, при этом лекарства — слабые кислоты всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи (в норме рН мочи = 4 — 6), лекарства — слабые основания — при щелочной реакции. Модификацией химического строения лекарственных средств можно изменять их реабсорбцию. Известно, что сульфаниламидные препараты короткого действия уросульфан и этазол выводятся почками в активной форме и не реабсорбируются, создавая высокую бактериостатическую концентрацию в моче; напротив, сульфадиметоксин и сульфален полностью подвергаются реабсорбции, что значительно пролонгирует их резорбтивные эффекты.
В проксимальных извитых канальцах происходит секреция лекарств, обладающих свойствами как кислот (нестероидные противовоспалительные средства, мочегонные препараты диакарб, фуросемид, гидрохлортиазид, пенициллины, цефалоспорины), так и оснований (ганглиоблокаторы, миорелаксанты, трициклические антидепрессанты, хинидин, хинин). Секрецию осуществляют транспортеры органических анионов.
Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с белками-переносчиками. Клинические последствия такой конкуренции существенны, если секреции подвергается более 80 % лекарства, у больного нарушены фильтрация и реабсорбция. Известно, что фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает их побочные эффекты. Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и обострение латентной подагры.
У детей функции почек и экскреция лекарственных средств с мочой снижены по сравнению с показателями у взрослых людей. Фильтрация у детей достигает уровня взрослых только к 2 — 2,5 мес. жизни. Реабсорбция лекарственных средств в детском возрасте снижена вследствие уменьшенного количества нефронов и незрелости систем транспорта. Секреция лекарственных средств развивается только к 8 мес. жизни.
В пожилом возрасте возникает атеросклероз сосудов почек, на 30 % уменьшается количество функционирующих клубочков, ослабляются фильтрация и канальцевая секреция. Эти нарушения замедляют выделение почками многих лекарственных средств — кислоты ацетилсалициловой, бутадиона, дигоксина, противоаритмического препарата новокаинамида, антибиотиков (цефалоспорины, аминогликозиды).
При беременности экскреция лекарственных средств ускоряется, так как почечный кровоток возрастает вдвое, скорость клубочковой фильтрации — на 70%. Наблюдается тенденция к повышению рН первичной мочи.
В полость желудка выделяются лекарственные средства — основания (морфин). Экскреция в желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза, ионы) и активной секреции (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин, эритромицин). Концентрация в желчи препаратов, подвергающихся секреции, в 10 — 100 раз выше, чем в крови.
С калом выводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике (например, сульфиды тяжелых металлов), а также экскретированные с желчью и стенкой самого кишечника. Липидорастворимые лекарственные средства и их глюкурониды после гидролиза β-глюкуронидазой кишечных бактерий могут участвовать в энтерогепатической циркуляции.
С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные вещества (спирт этиловый, средства для ингаляционного наркоза). Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома, камфору. Эти вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и вызывают отхаркивающий эффект.
Экскреции слюнными и потовыми железами подвергаются йодиды, бромиды, препараты железа, барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи (при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь — бромодерма). Выделение железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения и может становиться причиной гипохромной анемии.
Слезными железами выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое использование в офтальмологии.
При грудном вскармливании необходимо учитывать выделение лекарственных средств молочными железами. Эпителий молочных желез отделяет кровь от молока (рН=6,5 — 7), поэтому более проницаем для лекарств основного характера, которые могут накапливаться в молоке.. В молоке, представляющем собой жировую эмульсию, липидорастворимые препараты (барбитураты) концентрируются в жировой фракции.
Элиминация — это удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.
Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся в периферической камере, предварительно транспортируются в центральную камеру, а затем подвергаются элиминации.
Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной кинетике первого порядка — выводится постоянная часть от концентрации за единицу времени. При работе систем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка — выводится постоянное количество препарата за единицу времени.
Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:
константа скорости элиминации — часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу времени (вычисляется в %);
период полуэлиминации — время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т1/2);
клиренс (англ. clearance — очищение) — объем жидких сред организма, освобождающихся от лекарственных средств в результате биотрансформации, выведения с желчью и мочой (вычисляется в мл/мин/кг).
Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренсы. Например, у циметидина — противогистаминного средства, применяемого для терапии язвенной болезни, почечный клиренс равен 600 мл/мин, метаболический — 200 мл/мин, желчный — 10 мл/мин. Клиренс зависит от состояния ферментных систем печени и интенсивности печеночного кровотока. Для элиминации препарата с быстрым метаболизмом в печени — местного анестетика лидокаина — основное значение имеет печеночный кровоток, для элиминации антипсихотических средств группы фенотиазина — активность ферментных систем детоксикации.
При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние, когда количество поступающего препарата равно количеству элиминируемого. При равновесном состоянии концентрация колеблется в небольших пределах, а фармакологические эффекты проявляются в полной мере. Чем короче период полуэлиминации, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем больше разница между максимальной и минимальной концентрациями
7. Механизмы действия лекарственных веществ, их краткая характеристика. Рецепторный механизм действия лекарственных веществ, типы рецепторов. Лекарственные вещества как агонисты (в т.ч. частичные) и антагонисты лигандов. Взаимодействие лекарств со специфическими рецепторами биологически активных веществ. Роль цАМФ, фосфатидилинозитола и других вторичных медиаторов (мессенджеров) в механизмах действия лекарственных средств.
Механизм действия – это способ взаимодействия лекарственного вещества со специфическими участками связывания в организме человека. Возможны следующие механизмы действия лекарственных веществ.
1. Физические и физико-химические механизмы. В этих случаях речь может идти об изменении проницаемости и других качеств клеточных оболочек вследствие растворения в них лекарственного вещества или его адсорбции.
2. Химические механизмы. когда лекарственное вещество вступает в химическую реакцию с составными частями тканей или жидкостей организма.
Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток.
Специальные клеточные структуры, обеспечивающие взаимодействие между лекарственным веществом и организмом, называются циторецепторами. Они имеют структуру липопротеинов, гликопротеинов, металлопротеинов, нуклеопротеинов. Концепция циторецепторов была предложена Паулем Эрлихом начале XX в.
В структуре циторецепторов присутствуют домен для связывания лигандов и эффекторный домен. Активные центры циторецепторов образованы функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.
Лекарственные средства устанавливают с циторецепторами непрочные вандерваальсовы, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра циторецепторов).
Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют немногие вещества — необратимые ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы.
По отношению к циторецепторам лекарственные средства обладают аффинитетом -способность образовывать комплекс с циторецепторами. В зависимости от выраженности аффинитета лекарственные средства разделяют на 2 группы:
агонисты — вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью: полные агонисты, частичные (парциальные) агонисты
антагонисты— вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они препятствуют развитию клеточного ответа, усиливая эффекты других, неблокированных циторецепторов. Вещества, блокирующие активные центры циторецепторов- конкурентные антагонисты.
Циторецепторы классифицируют на 4 типа
рецепторы-протеинкиназы;
рецепторы ионных каналов;
рецепторы, ассоциированные с G-белками;
рецепторы-регуляторы транскрипции.
связаны с плазматической мембраной клеток, внеклеточный домен для взаимодействия с лигандами, внутриклеточный— протеинкиназа. Фосфорилируют белки клеток — киназы, регуляторные и структурные белки. Примеры циторецепторов-протеинкиназ — рецепторы инсулина, цитокинов,
повышают проницаемость мембран для Na+, K+, Са2+ и Сl-, обеспечивают мгновенный клеточный ответ. Примеры рецепторов ионных каналов: Н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы.
Циторецепторы, ассоциированные с G-белками- интегральные мембранные белки, включают внеклеточный N-конец и внутриклеточный С-конец, 7 трансмембранных доменов, Внеклеточные и трансмембранные домены участвуют в связывании лигандов и активации циторецепторов.
Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами А2, С и D, белками ионных каналов, транспортными белками. При возбуждении рецепторов образуются внутриклеточные биологически активные вещества — вторичные мессенджеры.
Аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ.
Наибольшее значение имеют следующие эффекты цАМФ:
активация протеинкиназ, катализирующих фосфорилирование ферментов и структурных белков клеток;
транспорт ионов кальция в нервные окончания, клетки желез, миокард, скелетные мышцы, тромбоциты;
Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Продукты реакции — вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол.
Циторецепторы, связанные с фосфолипазой С: |
|
1-адренорецепторы; |
|
5-HT2 -рецепторы серотонина; |
|
М1,3-холинорецепторы; |
|
H1 -рецепторы гистамина; |
|
Циторецепторы-регуляторы транскрипции взаимодействуют с тиреоидными, стероидными гормонами, витамином D и ретиноидами. Транспортные белки крови передают лиганды клеточным белкам, затем комплексы поступают в ядро. Функции рецепторов — активация или ингибирование транскрипции генов.
Рецепторную функцию выполняют также мембраносвязанные и растворимые ферменты (дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза, моноаминоксидаза, циклоксигеназа), транспортные белки (Na+, К+-АТФ-аза) и структурные белки (тубулин).
8. Виды действия лекарственных веществ. Характеристика местного, рефлекторного, резорбтивного, избирательного (элективного) и общеклеточного действия. Характеристика прямого и косвенного, обратимого и необратимого, главного и побочного действия.
Местное и резорбтивное действие
Местное действие — эффекты лекарственных средств на месте применения (потеря болевой и температурной чувствительности под влиянием местных анестетиков; боль, гиперемия).
Резорбтивное действие — после всасывания в кровь и проникновения через гистогематические барьеры (анальгезия при применении наркозных средств, наркотических и ненаркотических анальгетиков).