29 Общая характеристика т-лимфоцитов.

К Т-лимфоцитам относятся клетки, основной характеристикой которых является способ распознавания АГ. Распознавание осуществляется с помощью рецептора не Ig-й природы, экспрессируемого на поверхности Т-клеток. Таким образом, Т-клетки распознают не чужое (как В клетки), а «измененное своё». В результате акта распознавания Т-клетки активируются и дифференцируются в эффекторные(киллеры, эффекторы гиперчувствительности замедленного типа) и регуляторные (2 вида хелперов) клетки. Особенность развития Т- лимфоцитов в том, что основные этапы созревания и формирования происходят в тимусе. На основании поверхностных маркёров различают несколько субпопуляций Т-лимфоцитов, выполняющих различные функции. Для дифференцировки Т-клеток применяют набор моноклональных AT, выявляющих поверхностные маркерные CD-Aг [от англ. cluster of differentiation, кластер дифференцировки]. Все зрелые Т-клетки экспрессируют поверхностный CD3-Aг; помимо него субпопуляции Т-лимфоцитов также экспрессируют и другие CD-Aг. СD4+ лимфоциты. Мембранные молекулы CD4 несут различные популяции клеток, условно разделяемые на регуляторные (хелперы) и эффекторные (Тгзт). Т-хелперы специфически распознают Аг и взаимодействуют с макрофагами и В-клетками в ходе индукции гуморального иммунного ответа. Отношение CD4+/CD8+-клеток — важный параметр оценки иммунного статуса; в нормальных условиях отношение CD4+/CD8+ приблизительно равно двум и отражает доминирующее влияние на иммунный ответ стимулирующих факторов. При некоторых иммунодефицитных состояниях отношение обратное (менее I, то есть СD8+-клетки доминируют), указывая на преимущественное влияние иммуносупрессорных эффектов; лежит в основе патогенеза многих иммунодефицитов (например, СПИДа). Аг распознающие Т-лимфоциты «узнают» чужеродный эпитоп вирусного или опухолевого Аг в комплексе с молекулой МНС на плазматической мембране клетки-мишени. Тгзт [Т-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)] опосредуют реакции ГЗТ. Рецепторы Т-лимфоцитов: ТСR собственный рецептор, его назначение это связывание АГ-го пептида. CD3 его функция закл в передаче АГ-го сигнала в клетку. Кроме того есть αβ и γδ-рецепторы, они непосредственно распознают АГ пептиды в комплексе с комплексом гистосовместимости (МНС I или II класса),либо гликолипиды АГ в комплексе с CD1.

30. АГ-распознающий рецепторный комплекс Т-лимфоцитов. Т-клеточный рецептор распознает не собственно чужеродный АГ, а его комплекс с белками, контролируемыми главным комплексом гистосовместимости (МНС). Известно 2 типа Т-клеточных рецепторов: ТСR_αβ и ТСR_γδ. Последний экспрессируется на минорной субпопуляции Т-клеток (Т_γδ), которые в небольшом количестве представлены в тимусе и на периферии – в селезенке, крови. В онтогенезе они предшествуют Т-клеткам с ТСR_αβ (Т_αβ). Каждая функционально зрелая Т-клетка имеет около 3*10⁴ ТСR. Они представляют собой гетеродимер, построенный для большинства клеток из α и β-цепей, ковалентно связанных между собой цистеиновым мостиком. Каждая цепь состоит из вариабельного V-домена и константного С-домена, гомологичных соответствующим доменам иммуноглобулинов. В структуре ТСR представлен также шарнирный домен с цистеиновым остатком, который образует дисульфидный мостик, объединяющий α и β-цепи в единую молекулу. На клеточной мембране ТСR удерживается гидрофобной трансмембранной последовательностью АК-остатков. Характерной чертой трансмембранного домена является присутствие положительно заряженных АК. Заканчивается цепь коротким цитоплазматическим концом, погруженным в цитоплазму. ТСR, как и мембранный АГ-распознающий Ig В-клеток, имеет очень короткий цитоплазматический хвост. В связи с этим сигнал от взаимодействия ТСR с комплексом пептид : молекулы МНС не может быть передан внутрь клетки. Трансмиссивную функцию выполняют инвариантные, низкомолекулярные, ассоциированные с ТСR белки, которые получили общее название CD3. Комплекс CD3 включает 5 белков: CD3_γ, CD3_δ и CD3_ε представлены на клеточной поверхности и имеют определенную гомологию с Ig, цитоплазматические белки CD3_ζ и CD3_η не имеют такой гомологии. Белки гомологичные Ig, экспрессируются на клеточной поверхности в виде гетеродимеров CD3_εδ и CD3_εγ. Их связь с TCR осуществляется посредством электростатического притяжения. Отрицательно заряженные трансмембранные участки цепей CD3 взаимодействуют с несущими положительный заряд трансмембранными участками TCR. Наличие длинного хвоста позволяет им взаимодействовать с с цитоплазматическими белками-трансдукторами после получения АГ-сигнала. Два других полипептида - CD3_ и СD3_ - также входят в состав комплекса в виде димеров  или . Около 80% ассоциировано с гомодимером и только 20% с гетеродимером. Основной домен этих белков в отличие от других CD3-белков находится в цитоплазме. Именно головная, а не хвостовая часть , и  взаимодействует в цитоплазме с белками-трансдукторами. Помимо сигналпередающей функции белки CD3 ответственны за транспорт TCR к клеточной поверхности. У мутантных клеток, в которых отсутствует синтез у-, - или -цепей, экспрессия ТCR полностью подавлена, хотя внутриклеточный синтез этих рецепторов не нарушен. При мутациях гена -цепи выход TCR на клеточную поверхность происходит в меньшей степени по сравнению с нормой. Как трансмиссивная, так и транспортная функцни CD3 белков гомологичны той, которая характерна для Ig-и Ig-белков иммуноглобулинового, антигенраспознающего комплекса. Среди CD3-белков наибольшей связывающей активностью обладает CD3_, представленный в цитозоле не хвостовой, а головной частью. Активированные в рез-те взаимодействия киназы абеспечивают каскад р-ций, следствием которых явл-ся индукция специфической транскрипции генов.

31. B активации Т-клеток, распознавших антиген, принимают участие корецепторы CD4 и CD8 — маркеры дифференцировкиси Т-клеток. Первый из них является маркером CD4⁺ Т-клеток, второй — цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8⁺ Т-клеток). Долгое время функция этих белков оставалась неизвестной. Оказалось, что они принимают самое непосредственное участие в процессе взаимодействия TCR с соответствующим лигандом в качестве корецептора. CD4 представляет собой одноцепочечную молекулу, состоящую из четырех иммуноглобулинподобных доменов. Домены D₁ и D₂, а также D₃ и D₄ образуют между собой парные, плотноупакованные, жесткие структуры. Эти пары соединены гибким шарнирным участком. Хвостовая часть молекулы CD4 имеет достаточную длину для взаимодействия с цитоплазматическими белками-трансдукторами. На клеточной поверхности TCR и CD4 представлены независимо друг от друга. Их встреча происходит в процессе формирования ответа на антиген. После распознавания TCR антигенного комплекса происходит взаимодействие CD4 с молекулой II класса МНС. Реакция взаимодействия осуществляется между 2-доменом молекулы II класса МНС и первым до ном CD4. Предполагается также слабое включение во взаимодействие и второго домена D2. Аналогичная картина наблюдается при распознавании АГ-го комплекса цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Действующие участники взаимодействия — TCR цитотоксических Т-лимфоцитов, комплекс пептида с молекулой I класса МНС и маркер цитотоксических Т-лимфоцитов — CD8. CD8 хотя и выполняет сходную с CD4 функцию корецептора, структурно отличается от маркера Т-хелперов. Он представляет собой гетеродимер, каждая цепь которого включает один иммуноглобулинподобный домен и достаточно длинный, связанный с мембраной участок цепи, который подвержен значительным конформационным изменениям. Так же как и CD4, CD8 представлен на клеточной мембране независимо. Его функция корецептора реализуется в процессе распознавания. После взаимодействия ТСR с АГ-лигандом происходит контакт - и -доменом молекулы I класса МНС Образовавшийся молекулярный комплекс является условием передачи через корецептор CD8 сигнала внутрь клетки. Внутриклеточные события, определяющие активацию Т-клеток, аналогичны тем, которые происходят в В-клетках после АГ-стимуляции. Образовавшийся агрегат из АГ-представляющих молекул МНС Т-клеточного рецепторного комплекса, включающего CD3 молекулы, или CD4 или CD8 провоцирует внутриклеточные взаимодействие различных тирозинкиназ с цитоплазматической частью полипептидов. Процесс миграции Т-клеток из тимуса в периферические лимфоидные органы контролируется целым набором адгезивных молекул (адгезинов), представленных на поверхности как Т-лимфоцитов, так и клеток тех органов, которые заселяются лимфоцитами. Основными адгезивными молекулами являются: селектины, интегрины, адгезины суперсемейства Ig, а также муциноподобные молекулы. Значение адгезинов в заселении клетками определенных лимфоидных структур (хоминге лимфоцитов) иллюстрируется следующими примерами.